茯苓三萜類化合物藥理活性研究進展

崔仙紅 張 鵬 朱 笛

《中華人民共和國藥典》（2015 版）收載的“茯苓”為多孔菌科真菌茯苓Poria cocos（Schw）Wolf的干燥菌核，性平，味甘、淡，歸心、肺、脾、腎經[1]。菌核埋于土中，寄生于松屬植物根部，在中醫臨床及日常生活中有著廣泛的使用價值。茯苓主產于湖北、河南、安徽、貴州、云南、四川等省，可分為野生茯苓與栽培茯苓。野生茯苓多寄生于赤松、馬尾松、云南松等松屬植物較老的根部。目前，野生資源已罕見，藥材主要來自人工栽培。我國是世界上唯一進行茯苓種植的國家，目前南方10 余個省（區）雖有栽培，但數量較少。茯苓的主要成分為茯苓多糖、三萜、樹膠、蛋白質、甾醇和脂肪酸等[2]。

目前研究較多的為其主要活性成分茯苓多糖類和三萜類。茯苓多糖類主要包括茯苓聚糖、茯苓次聚糖及高度（1，3）、（1，6）分支的β-D-葡聚糖H11。茯苓三萜主要包括去氫茯苓酸、去氫土莫酸、茯苓酸、土莫酸及依布里酸等。茯苓皮中的三萜類物質種類更多，含量更豐富，更加適合作為藥用成分提取的原料。基于此，本研究就茯苓三萜類化合物的藥理活性研究進展進行綜述，為茯苓三萜類保健產品的進一步開發奠定基礎。

1 抗腫瘤

茯苓抗腫瘤作用已引起廣大科研工作者高度關注，關于茯苓三萜類成分的生理活性研究熱點也集中在其抗腫瘤活性方面。Ukiya 等[3]的研究表明茯苓中3，4-開環-羊毛甾烷三萜烯類茯苓新酸A 對人體癌細胞均有一定抑制作用，茯苓新酸G 能顯著抑制白血病HL-60 細胞，推測茯苓新酸G 能預防和治療相關疾病。茯苓新酸A 抑制對苯二甲酸誘導的EB病毒早期抗原與其抑制癌細胞之間的活性作用有著緊密聯系。Akihisa 等[4]首次報道了茯苓中羊毛甾-7，9（11）-二烯型三萜類3-酮基-羊毛甾7，9（11），24（31）-三烯-21-酸和去氫依布里酸能夠抑制小牛胸腺DNA 聚合酶α 和β，而DNA 聚合酶活性抑制劑因其細胞毒性可能成為有用的抗癌化學試劑；同年，Mizushina 等[5]也有類似報道。2006年，Gapter 等[6]研究表明，茯苓酸可以通過抑制雄性激素敏感的LNCaP 減少前列腺癌細胞增殖，并通過誘發線粒體功能紊亂促進癌細胞凋亡。Akihisa 等[7]研究表明，茯苓新酸C、16-去氧茯苓新酸B 能抑制由二羥甲基丁酸作為誘發劑、對苯二甲酸作為促進劑誘導產生的皮膚腫瘤生長。2011年，Kikuchi 等[8]將從茯苓中分離出來的6 種三萜以及其的甲酯化和羥基化衍生物進行了細胞毒性試驗，通過篩選，Poricotriol A——茯苓新酸A 的羥基化衍生物，對6 種細胞的IC50值在1.2～5.5，具有潛在細胞毒性，而其對正常的肺細胞殺傷作用很小，因此對肺癌可能具有一定的治療作用。2016年，林嘉[9]對茯苓總三萜誘導人結腸癌RKO 細胞調亡進行了研究，結果表明茯苓總三萜能夠抑制結腸癌RKO細胞的增殖反應（代謝活力），其機制可能與誘導腫瘤細胞凋亡有關，凋亡途徑主要是線粒體凋亡通路，因此茯苓總三萜在治療結腸癌方面有一定前景。

2 降血糖

2002年，Sato 等[10]研究表明3-酮基-羊毛甾7，9（11），24（31）-三烯-21-酸在大鼠非胰島素依賴型糖尿病模型中能減少高血糖癥，通過葡萄糖耐量實驗證實該茯苓三萜類化合物可以作為胰島素敏化劑，從而有希望成為敏化胰島素的藥物；2010年，Huang 等[11]研究表明茯苓酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、去氫茯苓酸、土莫酸和3-差向去氫土莫酸能夠提高葡萄糖的攝取、GLU4基因在mRNA和蛋白質水平表達以及GLU4在3T3L1 脂肪細胞的易位，但對GLU1 基因的表達無任何影響；2011年，Li 等[12]研究了茯苓甲醇提取物對鏈脲菌素處理的小鼠的抗高血糖作用，實驗結果表明該提取物通過提高胰島素的敏感度來降低血糖。

3 抗氧化

2011年，程水明等[13]以茯苓皮三萜甲醇提取物為材料，熊果酸為對照，通過化學發光法和比色法評價其體外抗氧化活性，結果表明，茯苓皮三萜能有效清除超氧陰離子自由基、過氧化氫和羥自由基，且清除率與三萜濃度存在劑量依賴關系。

4 抗炎

汪電雷等[14]研究表明茯苓總三萜對二甲苯致小鼠耳郭腫脹、腹腔毛細血管通透性等急性炎癥具有抑制作用，對大鼠棉球肉芽腫亞急性炎癥也具有較強抑制作用，其作用機制可能與三萜類成分抑制磷脂酶A2 的活性有關。Seulah 等[15]從茯苓中分離出14 種三萜類成分，其中4 種是新化合物，有兩種是首次從茯苓中分離得到的化合物，作者研究了這14 種三萜對LPS 活化的RAW264.7 型巨噬細胞產生NO的抑制作用，其中化合物14（茯苓新酸C）的抑制作用最強，研究發現其通過下調核因子-κB 來抑制iNOS 和COX-2 表達從而發揮抗炎作用。

5 治療腎病

Zan 等[16]研究了茯苓的水醇提取物（主要含三萜類成分）對阿霉素誘導的腎病綜合征小鼠模型的治療作用，給藥30 d 后，與模型組比較，給藥組和陽性對照組小鼠尿蛋白量明顯下降，尤其是中劑量組，尿肌酸酐量以及血清中總蛋白、白蛋白、球蛋白、總膽固醇、細胞因子IL-4 均有恢復趨勢，因此推斷該提取物可能對腎病綜合征有治療作用。Dahae 等[17]研究了從茯苓中分離出來的10 種三萜，對順鉑引起的LLC-PK1 型腎小管上皮細胞的細胞凋亡的保護作用，其中化合物1（去氫依布里酸乙酯）和化合物9（3β-acetoxylanosta-7,9（11），24-trien-21-oic acid）對順鉑引起的細胞死亡具有明顯抑制作用，化合物1作用最強，因此深入研究其作用機制，被順鉑處理過的細胞，促分裂原激活蛋白激酶JNK、ERK、p38以及caspase-3 的磷酸化水平會增加，但通過化合物1治療后該作用會有所下降，因此推斷化合物1 的腎臟保護作用可能是通過抑制細胞凋亡實現的。

6 免疫調節

謝健航等[18]通過脂多糖及刀豆素A 刺激小鼠脾細胞活化，采用兔紅細胞免疫小鼠制備體液免疫反應模型，采用二硝基氟苯制備小鼠遲發型超敏反應（細胞免疫反應）模型，制備大鼠佐劑性關節炎模型，灌胃模型動物茯苓總三萜，通過對各個模型的結果進行檢測，顯示出茯苓總三萜能抑制小鼠的免疫反應，對大鼠佐劑性關節炎有治療作用。

7 保肝

2012年，張先淑等[19]通過四氯化碳制造小鼠肝損傷模型組，治療組以高、中、低3 個劑量茯苓三萜進行灌胃，實驗結果表明，與模型組比較，治療組能夠顯著降低小鼠血清中AST、ALT 活性，病理切片清楚地顯示茯苓三萜能夠顯著減輕小鼠肝損傷程度，證實茯苓三萜對四氯化碳所致的小鼠肝損傷有明顯治療作用。

8 美白

2017年，石成方等[20]通過黑色素生成反應過程中的酶活抑制實驗，研究茯苓三萜粗提物、萃取物、純化組分對黑色素合成關鍵酶的影響，結果表明茯苓三萜三氯甲烷萃取物及其純化組分具有明顯的酪氨酸酶抑制作用，能有效調控黑色素生成，適宜開發治療黃褐斑、雀斑等色素沉著性皮膚病的祛斑美白產品。

綜上所述，茯苓作為傳統常用中藥，所含的三萜類化合物具有較強的藥理活性，如抗腫瘤、降血糖、抗氧化、抗炎、治療腎病、免疫調節、保肝、美白等功效，市場需求較大，開發前景廣闊。