食管原發性惡性黑色素瘤1 例

李長平 吳廷成

患者，男，53 歲，進食后哽噎感及胸骨后疼痛2個月，未治療，癥狀逐漸加重，于2022 年11 月14 日入胸外科病房。既往2022 年11 月9 日門診做胃鏡示：門齒距賁門45cm，距門齒38～42cm 食管內可見一不規則樣灰藍色腫物，表面覆蓋壞死組織及少許膿苔，腫物邊界不清，大小3.5cm×2.5cm×1.5cm，取病理3 塊，組織脆，出血適中。余食管黏膜光滑，齒狀線清晰，賁門口光滑。既往2022 年11 月10日門診病理結果：（門齒距賁門45cm 食管內）鱗狀上皮黏膜基底層反應性增生，水腫，其下見少許淋巴細胞聚集。超聲：肝膽脾胰未見異常。上腹部CT平掃：食管下段管壁增厚，管腔狹窄，食管后方可見增大淋巴結。

病理檢查：食管+賁門切除標本：食管長約9.0cm，直 徑2.0～2.8cm，距上切緣3.0cm，食管賁門齒狀線2.5cm，見黑色隆起樣結節，大小4.5cm×2.5cm×1.7cm，周邊見小衛星灶約4 枚，直徑0.3～0.6cm（見圖1）；賁門周圍脂肪組織內見淋巴結11 枚，直徑0.3～0.5cm。胃小彎處胃壁組織，體積7.0cm×3.5cm×1.2cm，沿鋼釘縫合線剖開，黏膜面充血，局部黏膜水腫，胃周脂肪組織內見淋巴結2枚，直徑0.1～0.3cm。顯微鏡下：腫瘤細胞呈上皮樣細胞形態，廣泛浸潤食管壁全層，細胞內外大量色素沉著；可見淺表潰瘍（見圖2），殘留鱗狀上皮黏膜層內見單個及小簇狀腫瘤細胞浸潤（見圖3）。細胞圓形或卵圓形，胞質中等，核圓，核仁明顯嗜酸性，核分裂象易見（見圖4）。病理診斷：（食管下段）惡性黑色素瘤，腫瘤體積4.5cm×2.5cm×1.7cm，黏膜結節型，上皮型，核分裂象4～5 個/HPF，病變累及食管黏膜層及黏膜下層，見黏膜內播散，黏膜表面潰瘍形成，見衛星灶及微衛星灶，腫瘤細胞間及周圍見中等量淋巴細胞浸潤，小灶壞死，神經未見明確侵犯，脈管可疑腫瘤浸潤，食管上切緣、胃壁下切緣、食管吻合口及胃小彎兩切緣均未見腫瘤組織；賁門、第八組淋巴結見腫瘤轉移（1/1、1/4），賁門周圍、胃小彎、第七、九組淋巴結未見腫瘤轉移分別為0/11、0/2、0/2、0/1，胃小彎黏膜慢性炎。免疫組織化學示：HMB45（+）（見圖5）、S-100（+）（見圖6）、MelanA（+）、CK（-）、CK20（-）、P63（-）、Syn（-）、CD56（-）、CgA（-）、P53 無意義突變、CyclinD1（約30%+）、PMS2（+）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、KI67（約80%+）（傾向食管原發性，但仍建議臨床詢問病史，除外轉移可能性）。

圖1 食管腔內黏膜見黑色隆起樣結節，周邊見小衛星灶，伴淺表潰瘍

圖2 腫瘤細胞上皮樣，彌漫分布食管壁全層，細胞內外可見大量色素沉著；可見淺表潰瘍（低倍放大，HE）

圖3 殘留鱗狀上皮黏膜層內見單個及小簇狀腫瘤細胞浸潤（中倍放大，HE）

圖4 細胞圓形，胞漿中等，細胞核圓，核仁清晰顯著，核分裂象易見（高倍放大，HE）

圖6 高倍放大，免疫組化S-100（+）

隨訪：患者術后一般狀態尚可，建議20～30 天后行化療或免疫治療。

討論原發性食管粘膜惡性黑色素瘤（Primary malignant melanoma of the esophagus，PMME）臨床極為罕見，病因不明，目前一般認為與黑色素細胞的基因突變和畸變有關，即存在于食管黏膜的黑色素細胞異型增生、原位黑色素瘤，最后是侵襲性黑色素瘤，逐步進展而來，惡性黑色素瘤占惡性腫瘤的1.6%，澳大利亞年發病率最高，這與此地區紫外線含量高以及戶外活動、生活方式有關。好發65～74歲年齡組老年白人男性，男性發病率為女性2 倍[1]。PMME 好發于食管中下段，腫瘤常呈灰色、黑色、灰白色或多彩狀息肉狀腫物突入管腔，常有潰瘍形成，質軟或質脆（本例腫瘤表面被覆黏膜及瘤體均呈黑色），單發，部分病例可見衛星病灶或微衛星病灶[2，3]，腫瘤增大時可出現進食哽噎、異物感，與食管賁門癌相似；可有嘔血或黑便；繼而出現消瘦、貧血、惡液質等腫瘤晚期癥狀。PMME 發生血管及淋巴管轉移較常見，部分在已發生遠處轉移時才被發現，手術后病理可證實，預后差[4，5]。PMME 的確診有賴于內鏡及病理學檢查，Allen 等[6]最早提出診斷PMME 標準：①典型惡性黑色素瘤病理組織形態學表現；②鄰近上皮可見單個黑色素細胞雀斑樣或小團巢樣增生；③發生于鱗狀上皮黏膜基底部；④除外轉移而來惡性黑色素瘤的可能性。此例腫瘤細胞間及周圍見淋巴細胞浸潤，有證據表明腫瘤細胞間淋巴細胞越多，則惡性黑色素瘤預后相對越好。

本例屬黏膜黑色素瘤，屬于結節性黑色素瘤。細胞形態以上皮樣細胞為主，通常此型形態學還可表現為梭形細胞、漿細胞樣等，少數情況下可表現為小細胞或痣細胞樣形態。HE 病理切片中可見瘤細胞胞質中有黑色或褐色點狀顆粒或色素沉著是黏膜黑色素瘤診斷的重要線索。診斷主要依據免疫組化，目前，將HMB45 及S-100 陽性作為判斷PMME 金標準。常用黑色素細胞特征性標志物還有SOX10、MelanA、PNL2、Tyrosinase 和MITF 等。分子病理基因檢測對此病診斷、臨床治療及預后評估有重要意義，且（2021 版）診療指南[7]建議患者治療前行基因檢測分子分型，檢測靶點包括BRAF、C-KIT 和NRAS，晚期惡性黑色素瘤治療有BRAF抑制劑、MEK 抑制劑、BRAF 抑制劑聯合MEK 抑制劑、KIT 抑制劑，免疫治療包括CTLA-4[8，9]單克隆抗體用藥、PD-1 單克隆抗體用藥、免疫聯合治療、靶向和免疫聯合治療、BRAF 抑制劑+MEK 抑制劑+免疫抑制劑、免疫抑制劑+抗血管為主的多靶點TKI 抑制劑。

良性色素痣（黏膜黑色素瘤）與惡性黑色素瘤的鑒別診斷見表1。對于低分化癌、肉瘤、淋巴瘤等，通過黑色素細胞分化標志物（SOX10、S-100 蛋白、HMB45、MelanA 等）可輔助診斷。

表1 鑒別診斷

本病預后與以下因素相關（根據2021 版NCCN黑色素瘤診療指南[7]和2020 版中國CSCO 黑色素瘤診療指南[10]）：包括腫瘤深度（Breslow）（記錄至0.1mm、Clark 水平分級）和分期、肉眼可見的腫瘤結節、潰瘍是否存在、組織學類型、核分裂象多少、Subab 微衛星（+/-）、淋巴血管侵犯（+/-）、神經侵犯（Neurotropism）（+/-）、腫瘤間質浸潤淋巴細胞數量、同時并存痣（瘤）等（+/-）、脈管侵犯（+/-）、腫瘤體積、腫瘤發生部位，還需注意切緣與腫瘤間距離、淋巴結轉移情況、分子病理檢查結果等。

PMME 患者的預后極差，個別患者早期發現，生存率明顯提高，因此通過內鏡對PMME 進行早期確診并及時行外科根治性切除或內鏡下治療十分重要。對于中晚期患者，預后不佳。隨著二代測序技術的成熟，深入研究黑色素瘤發病機制、相關靶向治療基因檢測在臨床受到重視與應用，而靶向治療、精準治療已取得較好效果。但黑色素瘤在臨床上易被漏診或發現較晚，應用單一藥物治療效果有限，因此選擇合適藥效預測分子標志物篩選獲益人群、發展有效的聯合治療策略、突破繼發耐藥和減少治療相關不良反應，是下一步黑色素瘤精準治療需要重點突破和攻克的難點。日常生活中除觀察體表黑色素痣的變化外，還應注意原發性黏膜黑色素瘤發生的常見部位，如鼻腔、鼻竇、口咽、肛門直腸、外陰（包括陰蒂和陰唇）和陰道，以及少見發生部位，如食道、胃、小腸、大腸、膽囊、膽管、喉部、氣管、支氣管、肺、尿道、膀胱和子宮頸。