葡萄糖激酶激活劑多格列艾汀的最新研究進展

孫為為 杜巍巍

糖尿病是一種因胰島素分泌和（或）利用缺陷所致的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其中2型糖尿病（T2DM）患者占大多數，治療主要以藥物為主。現有的降糖藥不良反應較多，近年來研發了一些新靶點降糖藥如葡萄糖激酶激活劑（GKA），其既能增加胰腺的胰島素分泌也能促進肝臟中的糖原合成，從而減少肝葡萄糖輸出[1]。有研究表明GKA 是依靠體內葡萄糖濃度，控制葡萄糖激酶（GK）的不同構象來調節血糖水平，并改善患者損傷的GK（GK 在胰腺中通過促進Ca2+內流、修復 Ca2+反應缺陷、減少β 細胞耗氧及促進增殖等途徑直接或間接地促進胰島β 細胞分泌胰島素，從而降低血糖濃度）功能提高血糖控制[2，3]。但是在GKA 的新藥研制過程中，常因其產生低血糖、肝臟毒性、甘油三酯升高的不良事件和降糖效果不持久而終止研發[2，4，5]。

GKA 研發一度受到挫折，2021 年4 月23 日我國華領醫藥宣布，由我國首創糖尿病新藥多格列艾?。―orzagliatin）遞交的新藥上市申請已獲得國家藥品監督管理局新藥審評中心受理，Dorzagliatin 成為全球范圍內首個提交新藥上市申請的GKA，已完成Ⅰ、Ⅱ臨床試驗，2022 年上半年已完成兩項Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，是全球首個進入Ⅲ期臨床試驗的GKA，目前已經上市。本研究就Dorzagliatin 的作用機制、藥動學、有效性、安全性和耐受性進行綜述。

1 Dorzagliatin 的作用機制和藥代動力學

2017 年5 月14 日HMS5552更名為Dorzagliatin，分子式是C22H27CIN4O5，分子量為462.927。Dorzagliatin 是一種對胰腺和肝臟有雙重作用的、口服生物利用度高的GKA，還能調節胰島素和腸中的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，改善葡萄糖處置指數，降低胰島素抵抗指數（HOMA-IR），提高胰島β 細胞功能，改善T2DM 患者損傷的GK 功能，提高血糖控制效果。研究表明Dorzagliatin 在體內有良好的藥代動力學和藥效學，藥物消除半衰期為4.48～10.2h，在體內主要經肝臟代謝消除，經腎臟消除量低于藥物的11%[6，7]。有學者指出，腎損害和終末期腎臟病的T2DM 患者使用Dorzagliatin 時無需調整劑量[8]。

2 藥物相互作用

有學者考察了Dorzagliatin 與恩格列凈（一種SGLT2 抑制劑）單獨用藥或聯合用藥的藥代動力學（PK）和藥效學（PD），PK 結果顯示，Dorzagliatin（75mg bid）和恩格列凈（25mg qd）聯合用藥不影響各自的PK，表明兩藥適合聯用。PD 研究結果顯示，在口服葡萄糖耐量測試（OGTT）中Dorzagliatin 和恩格列凈聯合用藥的降糖效果明顯優于恩格列凈（P＜0.01）或Dorzagliatin（P＜0.05）單獨用藥。以上數據結果表明Dorzagliatin 與恩格列凈聯用能加強對T2MD 患者的血糖控制。另外，聯合用藥后患者的C 肽分泌與恩格列凈單用相比顯著增加[9]。

李晨等[10]研究Dorzagliatin 與二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4i）西格列汀的藥物-藥物相互作用（DDI）顯示，相比于單藥治療，Dorzagliatin 與西格列汀聯用后T2MD 患者的GLP-1 體內分泌量顯著增加。

Dorzagliatin 治療T2DM 患者的第Ⅰ階段臨床試驗研究顯示，二甲雙胍與Dorzagliatin 合用時藥時曲線下面積（AUC0-t）保持不變，而達峰濃度（Cmax）略低于單用二甲雙胍。提示兩藥之間無明顯的相互作用，聯合用藥時無需調整劑量。根據PK/PD 分析表明，與單藥相比，兩藥聯合可進一步改善T2DM患者的血糖控制效果[11]。

3 Dorzagliatin 在Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗中的降糖效果

在健康受試者服用Dorzagliatin 的單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、單次劑量遞增（SAD）的Ia 期試驗中[6]，6 個劑量組（5、10、15、25、35、50mg）受試者隨機按4：1 比例分為受試組和安慰劑組，服藥連續評估3 天，PD 結果顯示平均葡萄糖AUC（0～24h）呈藥物劑量依賴性降低，其中50mg組血糖降低幅度最大。PK 結果顯示Cmax從5mg 劑量時的62.6ng/mL 增加到50mg 時 的582.0ng/mL，說明Dorzagliatin 在5～50mg 時藥物血藥濃度與給藥劑量呈線性藥代動力學的特點。該研究還顯示Dorzagliatin 在體內具有良好的藥效學和線性藥代動力學，能有效控制24h 血糖，提高T2MD 患者的血糖敏感性。

Ⅰb 期臨床試驗是多劑量遞增（MAD）給藥[7]，受試者被隨機分為5 個不同劑量組，每組按4:1 接受Dorzagliatin 及安慰劑治療，受試者在第1 天和第8 天按照qd 給藥，第3～7 天按照bid 給藥，連續給藥8 天。PD 顯示，24h 血糖AUC 可呈藥物劑量依賴性降低，表明Dorzagliatin 有24h 調節血糖的能力。試驗也提示Dorzagliatin 25mg bid/qd 是合適給藥劑量，是提高胰島β 細胞功能的最小有效劑量。

在Ⅰc 臨床試驗中，24 例T2DM 患者被隨機分配接受Dorzagliatin 75mg（bid/qd）治療28 天并停藥3 天。結果顯示，在第28 天，兩種方案均觀察到患者糖化血紅蛋白（HbA1c）顯著降低（75mg Bid降低0.79%，75mg qd 降低1.22%）。bid 和qd 組患者的空腹血糖（FPG）分別比基線降低1.20mmol/L和1.51mmol/L，餐后2h 血糖（PBG）比基線降低2.48mmol/L 和5.03mmol/L，葡萄糖AUC0～24h比 基線降低18.59%和20.98%。表明Dorzagliatin 單藥治療能顯著降低HbA1c、FPG 和PBG，并顯示出良好的24h 血糖控制能力。兩種方案的穩態胰島β細胞功能指數（HOMA2β）參數分別提高36.31%和40.59%，動態狀態參數ΔC30/ΔG30 分別提高24.66%和167.67%，表明Dorzagliatin 能改善胰島β 細胞功能。此次試驗表明人體對Dorzagliatin 的兩種給藥方案耐受性良好，Dorzagliatin 在人體內具有良好的藥代動力學特征，可改善胰島素早相分泌[12]。

在一項Dorzagliatin 單藥治療中國T2DM 患者的劑量范圍、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期研究中，258 例患者被隨機分為5 組，給予4 種試驗劑量（75mg qd、100mg qd、50mg bid 和75mg bid）和安慰劑治療12 周，安慰劑組HbA1c 與基線相比的最小二乘均值下降0.35%，Dorzagliatin 75mg qd 組HbA1c 下降0.39%，100mg qd 組HbA1c 下降0.65%，50mg bid 組HbA1c 下降0.79%，75mg bid 組HbA1c下降1.12%。與安慰劑組相比，所有Dorzagliatin治療組的HbA1c 均降低明顯，其中以Dorzagliatin 50mg bid 和75mg bid 組的HbA1c 下降最為顯著。試驗也表明75mg bid 組治療12 周后，HOMA-IR和葡萄糖處置指數得到明顯改善，效果可持續到治療停止后1 周[13]。

一項Dorzagliatin 聯合二甲雙胍治療T2DM 患者24 周的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗中，將767 例單純使用二甲雙胍血糖控制不佳的患者隨機分組，分別接受 Dorzagliatin 75mg bid 聯合二甲雙胍（1 500mg/d）、安慰劑bid 和二甲雙胍（1 500mg/d），研究表明Dorzagliatin 聯合二甲雙胍組的HbA1c 較基線相比降低1.02%，與對照組（0.36%）比多下降0.66%，療效明顯好于對照組的二甲雙胍單藥治療，聯合用藥后HbA1c 在第4 周開始降低，PBG、FPG的降低幅度均大于對照組，胰島β 細胞功能改善和胰島素抵抗降低終點高于對照組。相對于對照組的治療應答率10.7%，聯合用藥組治療應答率高于其33.7%，所以Dorzagliatin 聯合二甲雙胍用藥有更好的治療應答率[14]。

一項Ⅲ期對照研究試驗中，將463 例新診斷的未用藥物治療的T2DM 患者按2:1 比例隨機分為治療組（Dorzagliatin 75mg bid）和安慰劑組，進行24 周的雙盲治療和28 周開放治療（兩組均給予Dorzagliatin 75mg bid 治療）。研究顯示，治療組在24 周時HbA1C 降低了1.07%，較安慰劑組的0.5%多下降0.57%，PBG 降低2.83mmol/L，較安慰劑組多下降2.33mmol/L；在28 周開放性治療期內，Dorzagliatin 治療組的HOMA-IR 持續性降低[15]。

段瑩利等[16]將2 型糖尿病大鼠分為3 組，實驗組給予Dorzagliatin 30mg/kg，對照組每日以二甲雙胍80mg/kg 灌胃，正常組以等體積的0.9% NaCl 灌胃。連續給藥4 周后行OGTT，實驗組的血糖濃度達峰時間較對照組提前30min，表明 Dorzagliatin 在體內的吸收作用、降血糖的持續作用及促進胰島素分泌方面均優于二甲雙胍。

Chen 等[17]給予糖尿病小鼠模型單次口服Dorzagliatin（3mg/kg），發現能降低小鼠的空腹血糖但不增加空腹胰島素的分泌，當加大Dorzagliatin 劑量至13mg/kg 及33mg/kg 時，在降低PBG 和FPG的同時均伴有胰島素分泌增加。以上研究表明，Dorzagliatin 通過激活重組人GK 活性，促進胰島素釋放，增加肝細胞對葡萄糖的攝取來調節血糖，且降糖效果呈藥物劑量依賴性。

Wang 等[18]研究 了Dorzagliatin 對T2DM 大鼠GK 的影響。試驗中治療組給予Dorzagliatin 10mg/kg 或30mg/kg，結果2h 后兩個劑量組大鼠血糖水平比給藥前分別降低了25%和31%，治療27 天后，兩劑量組的FPG 水平與治療前比較均顯著降低（P＜0.05），說明兩種劑量的Dorzagliatin 都能顯著降低FPG、胰高血糖素和血糖水平；與對照組相比，治療組糖尿病大鼠肝臟中的GK 增加了25%，提示Dorzagliatin能提高機體內GK 活性，改善胰島素抵抗。

4 安全性和耐受性

Dorzagliatin Ⅰ～Ⅲ期的臨床試驗數據顯示，大多數不良事件是輕微的，治療中未觀察到嚴重的低血糖事件或藥物相關的嚴重不良事件，未出現血壓急性升高，血液學、泌尿學或臨床生物化學參數（如肝功能、腎功能和血脂）未出現有臨床意義的異常變化。在12 導聯心電圖、體檢或生命體征（如收縮壓和舒張壓）檢查上未發現任何不良反應，研究數據顯示機體對試驗劑量的Dorzagliatin 耐受性良好，對于具有不同腎臟指數水平的糖尿病腎臟疾病患者，使用Dorzagliatin 不需要調整劑量[6，13～15，19]。

5 小結

我國T2DM 患者數量龐大，每年新增患者不斷增多，慢性并發癥引起的病死率也逐年上升，給患者和社會都帶來巨大負擔。目前治療T2DM 的口服藥物較多，藥物不良反應也較多，如胃腸道副作用、低血糖、心力衰竭等。由我國華領醫藥自主研發的Dorzagliatin，是全球首個進入Ⅲ期臨床試驗的口服GKA，對肝臟、胰腺有雙重作用，調節胰島素和腸中的GLP-1 分泌，在人體有良好的藥代動力學和藥效學特征，能改善葡萄糖處置指數，降低HOMAIR，提高β 細胞功能，改善T2DM 患者損傷的GK功能，提高血糖控制效果。臨床試驗過程中無嚴重低血糖反應及其他嚴重不良事件，有良好的安全性和耐受性，成為治療T2DM 的新靶點藥物，既可以用于初發和早期T2DM 患者，也可以采用糖尿病個性化治療的方案與當前臨床使用的降糖藥聯合使用，且腎功能不全患者無需調整劑量，值得推廣。