電致孔條件下苦參經(jīng)皮給藥的探究

穆爽

（上海永歷科貿(mào)有限公司，上海 201418）

0 引言

經(jīng)皮給藥是中醫(yī)常用的給藥方式，具有血藥濃度恒定、持久、藥物的生物利用度高、避免肝臟的首過效應(yīng)、用藥方便、患者痛苦少等特點(diǎn)。電致孔經(jīng)皮給藥是通過在皮膚加一個(gè)瞬間的電脈沖產(chǎn)生親水性孔道，使藥物得以順利的穿過皮膚而被吸收。

1 苦參的藥理作用

苦參性寒，具有清熱燥濕，消炎、利尿之功效，常用于皮膚瘙癢、濕疹、便血、黃疸尿閉、熱痢、濕瘡、陰腫陰癢、疥癬、外陰瘙癢等疾病的治療。其化學(xué)成分包括多種生物堿（如苦參堿、氧化苦參堿等）、黃酮類（如苦參醇、苦參丁醇等)、氨基酸類、糖類、內(nèi)酯類、揮發(fā)油類等。其中生理活性較強(qiáng)的為苦參類生物堿。

現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，苦參具有抗腫瘤活性、保護(hù)肝臟、拮抗心律失常、抗病毒、止瀉等作用。①抗腫瘤作用：苦參生物堿抗瘤譜較廣，可抑制多種腫瘤細(xì)胞株及移植瘤。研究表明，苦參堿可抑制肝癌細(xì)胞株HepG2端粒酶活性，進(jìn)而對肝癌細(xì)胞產(chǎn)生抑制[1]。還可以抑制肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡。②保護(hù)肝臟：苦參堿可對許多因素如藥物、生物、病毒、酒精等導(dǎo)致的肝損傷具有保護(hù)作用。其作用機(jī)制可能與苦參堿可降低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平[2]、抗自由基、抑制膠原纖維的增生有關(guān)，進(jìn)而減輕肝細(xì)胞的脂肪變性及炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)肝細(xì)胞。③抗心律失常：苦參堿有抗B腎上腺受體作用，可增強(qiáng)心肌收縮力，拮抗氯化鋇、烏頭堿、結(jié)扎冠脈前降支誘發(fā)的心律失常[3]，其作用與苦參堿劑量呈正相關(guān)。苦參堿還可拮抗心肌梗死后心律失常，且效果明顯。

2 經(jīng)皮給藥的作用機(jī)理

藥物通過皮膚進(jìn)入人體的途徑包括表皮和附屬器途徑，其中前者是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑，藥物滲透至表皮角質(zhì)層—活性表皮—真皮—毛細(xì)血管—人體循環(huán)。而后者由于所占皮膚總面積中的比例過小，盡管藥物穿透速度較表皮吸收快，但也只能是次要途徑。在表皮吸收途徑中，表皮的角質(zhì)細(xì)胞與角質(zhì)細(xì)胞間類脂在角質(zhì)層形成致密組織結(jié)構(gòu)，使其變得非常堅(jiān)韌，水分子及各種化學(xué)物質(zhì)均不宜透過，是經(jīng)皮給藥的最大阻礙。

經(jīng)皮給藥的藥物其分子量、溶解度、pH值、水分配系數(shù)等必須符合一定的要求才能足夠量滲入人體。因此，人們一直在研究系統(tǒng)促滲透方法以促進(jìn)藥物滲透皮膚。這些方法包括物理學(xué)、化學(xué)、藥劑學(xué)方法。其中電致孔技術(shù)可在角質(zhì)層類脂產(chǎn)生一個(gè)短暫的、可逆的親水性孔道，使藥物透過皮膚。該技術(shù)增加藥物的透皮速率，使藥物快速透過皮膚進(jìn)入體內(nèi)。該技術(shù)已經(jīng)證明是一種有效促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的給方法。

3 電致孔的透皮機(jī)理

電致孔促滲透方法的研究始自上世紀(jì)九十年代，是將高壓脈沖電場施加于皮膚細(xì)胞的細(xì)胞膜和脂質(zhì)雙分子層，產(chǎn)生親水性孔道，使細(xì)胞膜和脂質(zhì)層的通透性增加，利于藥物穿過皮膚。該技術(shù)的優(yōu)勢在于藥物滲透快、效快、利于程序化給藥，另外高壓電脈沖為瞬時(shí)施加，形成的孔道可以很快復(fù)原，不損傷皮膚。該技術(shù)可幫助包括中藥成分在內(nèi)的多種理化性質(zhì)和分子量的藥物分子透過皮膚。

其透皮機(jī)理與脂質(zhì)雙分子層的流動(dòng)性有關(guān)，當(dāng)施加的脈沖電場足夠大時(shí)，其產(chǎn)生的靜電自由能、熱運(yùn)動(dòng)會引起脂質(zhì)雙分子層的缺陷，多個(gè)相互集結(jié)的缺陷形成親水性孔道[4]，從而降低了角質(zhì)層的屏障作用，使水溶性藥物可以透過角質(zhì)層。同時(shí)，親水性孔道中的電場也可使離子快速轉(zhuǎn)運(yùn)通過膜。通常情況下，對皮膚角質(zhì)層產(chǎn)生電致孔的短脈沖需要50-100 V的，長脈沖需要20 V。脈沖會在已形成的孔道中產(chǎn)生熱，使孔道擴(kuò)大[5]。

4 電致孔經(jīng)皮給藥的影響因素

脈沖的許多因素如電流、電壓、頻率、波形、脈沖數(shù)等均可影響電致孔對藥物經(jīng)皮滲透的促進(jìn)作用。有學(xué)者研究認(rèn)為[6]，要使皮膚產(chǎn)生電致孔，脈沖電壓必須達(dá)到一個(gè)闕值，若低于該闕值，則不論脈沖時(shí)間長短均不能產(chǎn)生電致孔，而高于該闕值，電壓越大，其促滲作用越強(qiáng)，但當(dāng)電壓達(dá)到一定值時(shí)，則透皮速率不再增加。但對于波形的影響研究者尚有分歧，主要是對指數(shù)衰減波和方波哪個(gè)波形更好尚未形成統(tǒng)一的意見[7-8]。關(guān)于脈沖時(shí)間也未形成統(tǒng)一的認(rèn)識，有學(xué)者認(rèn)為脈沖時(shí)間越短者更利于藥物的經(jīng)皮吸收，而有的研究則相反[9]。 在脈沖電壓相同時(shí)，脈沖數(shù)越大，藥物的經(jīng)皮滲透量越多。

此外，電致孔還可與其他技術(shù)手段相結(jié)合，共同促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透。如與促滲劑聯(lián)合、與離子導(dǎo)入聯(lián)合、與超聲波聯(lián)合等，均可共同促進(jìn)電致孔還可與離子導(dǎo)入、激光、超聲波等技術(shù)手段相結(jié)合，共同增加藥物透過皮膚的量。有研究認(rèn)為[10]，電致孔與促滲劑薄荷油聯(lián)合經(jīng)皮給藥的效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用電致孔。可能與促滲劑對皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的擾亂作用及使脂質(zhì)雙分子層膜的通透性增加有關(guān)，而電致孔產(chǎn)生的親水性孔道也可增加脂質(zhì)膜的通透性，兩者聯(lián)合協(xié)同增效，起到了有更好的促滲作用。

5 電致孔對皮膚的影響

在瞬間高壓脈沖的作用下，使皮膚的細(xì)胞及組織膜的通透性發(fā)生改變，產(chǎn)生一些親水性孔道，但隨著時(shí)間的延長，這些親水性孔道會自動(dòng)閉合，幾乎不對皮膚產(chǎn)生損傷。但仍有可能造成皮膚細(xì)胞活性下降等潛在的危害。其機(jī)制可能與經(jīng)皮給藥過程中水的揮發(fā)、電場對大分子的作用、經(jīng)皮釋放藥物對表皮的刺激、角質(zhì)層局部發(fā)熱等導(dǎo)致的化學(xué)不平衡，進(jìn)而引起皮膚內(nèi)部局部發(fā)生發(fā)熱有關(guān)。

6 討論

中藥在臨床許多疾病的治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢，經(jīng)皮給藥具有血藥濃度持久、生物利用度高、避免肝臟的首過效應(yīng)、無痛苦等特點(diǎn)，是中醫(yī)的常用給藥方式。但由于皮膚角質(zhì)層的屏障作用，許多藥物難以透過皮膚進(jìn)入機(jī)體。電致孔及其相關(guān)技術(shù)解決了這一難題，通過對皮膚施加一個(gè)瞬間的電脈沖就可以幫助藥物分子透過皮膚而被機(jī)體吸收。與傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥技術(shù)及其他經(jīng)皮給藥技術(shù)相比，該可明顯增加藥物的透皮速率與累積滲透量[10]，具有較好的應(yīng)用前景。