當歸四逆湯對糖尿病周圍神經病變神經傳導速度及AEGs、Cys-C、Hcy水平的影響＊

吳美娟，杜非洲，陳憶飛，徐 磊，張 紅

（1.鄭州市第二人民醫院 鄭州 450000；2.河南中醫藥大學基礎醫學院 鄭州 450046）

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是常見內分泌代謝性疾病。糖尿病周圍神經病變DPN是其多發并發癥[1]。DPN多發生于病程大于10年的DM患者，該病早期具有隱匿性強、起病緩慢等特點，主要臨床表現為肢體呈對稱性感覺異樣與疼痛。DPN是引發DM患者截肢（趾）、糖尿病足及足底潰瘍等致殘后果的重要因素，該病已嚴重影響DM患者的生活質量及威脅其健康與生命安全，因而如何積極有效防治DPN成為當前DM領域研究的重要課題[2]。迄今為止，現代醫學在DPN治療上尚缺乏特效療法，主要治療措施包括控制血糖及針對其可能的病因予以對癥處理等，但此種治療模式的臨床效果并不理想。一直以來，中醫藥在防治DM及其慢性并發癥方面具有顯著優勢與特色，中醫強調辨證論治與整體調理，故而對患者中醫癥候有極大的改善作用[3]。研究顯示[4]DPN患者采用當歸四逆湯治療能提高神經傳導速度，臨床療效較佳。當歸四逆湯出自東漢張仲景《傷寒雜病論》，具有溫經散寒、養血通脈之效，主治血虛寒厥證。有學者已指出[5，6]DPN病情的發生發展與機體AGEs、Cys-C及Hcy水平有密切關系。本研究以我院2015年3月-2017年1月收治的DPN患者為研究對象，探討當歸四逆湯對DPN神經傳導速度及AEGs、Cys-C、Hcy水平的影響，以期為臨床科學、有效防治DPN提供客觀依據。

表1 兩組患者一般資料比較

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年3月-2017年1月收治的78例DPN患者，采用隨機數字表法均分為兩組。觀察組39例，男22例，女17例；年齡（58.8± 5.1）歲；身體質量指數（BMI）（27.1 ± 1.9）kg?m-2；DM病程（10.5 ± 2.1）年；DPN病程（3.19±0.86）年；合并癥：冠心病18例，高血壓病20例，高血脂癥23例。對照組39例，男24例，女15例；年齡（59.7 ± 4.9）歲；BMI（27.4 ± 1.8）kg?m-2；DM病程（10.3±2.0）年；DPN病程（3.24±0.85）年；合并癥：冠心病17例，高血壓病21例，高血脂癥24例。兩組基線資料差異均無統計學意義（P＞0.05），臨床可比。本研究經我院醫學倫理委員會審查同意。

1.1.1 西醫診斷標準

參照《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》（以下簡稱《指南》）中關于DPN的診斷標準制定[7]：DM病史明確；有關神經病變出現于DM診斷時或之后；臨床表現和DPN的臨床癥狀與體征相符；有臨床癥狀（如感覺異常、麻木、疼痛等），再加之有5項檢查（溫度覺、震動覺、踝反射、壓力覺、針刺痛覺）中任1項異常者，即可診斷為DPN；或無臨床癥狀，但5項檢查中≥2項異常者，亦可診斷為DPN；同時應排除嚴重動靜脈血管性病變、腦梗死、頸腰椎病變、格林-巴利綜合征等其他因素所致的神經病變，且尚需鑒別由腎功能損傷、藥物（如化療藥物）等引發的神經損傷。

1.1.2 中醫辨證標準

依據《糖尿病周圍神經病變中醫診療規范初稿》（以下簡稱《診療規范》）中有關陽虛寒凝血瘀證的中醫辨證標準制定[8]：

（1）主癥：①雙下肢怕涼、雙足發涼；②肢體疼痛（如刺痛、鈍痛，且疼痛夜甚）；③肢體麻木；④疲倦。

（2）次癥：①肌膚甲錯；②盜汗或自汗；③氣短懶言；④失眠多夢；⑤五心煩熱。

（3）舌脈象：舌質暗，少津、少苔，苔薄白，舌下脈絡怒張或紫暗；脈弦沉細無力或細澀。具備主、次癥均≥2項，并結合舌脈才可確診。

1.1.3 納入標準

①均符合DPN的西醫診斷標準；②中醫辨證均為陽虛寒凝血瘀證；③年齡18-70歲；④BMI＜32（kg·m2）-1；⑤DM病程 ≤ 15年；⑥DPN病程 ≤ 5年；⑦自愿參加本研究，且服藥依從性高，能接受定期隨訪，臨床資料完整；⑧簽署知情同意書；⑨近1個月內未接受針對DPN的相關治療；⑩冠心病、高血脂癥等合并癥已得到控制，并可維持穩定。

1.1.4 排除標準

①伴有腹瀉、消化道潰瘍等消化系統疾病者；②哺乳或妊娠期婦女；③患有嚴重心肝腎功能不全或惡性腫瘤等其他嚴重疾病者；④對本研究使用藥物過敏或本身為過敏體質者；⑤有認知功能障礙或精神病者；⑥合并乳酸性酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒或腎臟病變等其他DM急慢性并發癥者；⑦1型糖尿病。

1.2 方法

兩組均采取相同的基礎治療措施，具體包括：①改善生活方式、抗凝、降壓、降糖、調脂、控制體重等基礎治療策略；②應用降糖藥物、血糖監測、飲食控制、糖尿病教育、合理運動等綜合降糖治療措施；③醫學營養治療、運動治療、藥物治療等綜合干預措施。具體參照《指南》[7]中制定的詳細方案執行。對照組：在此基礎上，予以甲鈷胺片[衛材（中國）藥業有限公司，國藥準字H20143107]無誤；具體為0.5 mg·次-1，3次/天。觀察組：在對照組基礎上，給予當歸四逆湯治療；具體包括：①處方：當歸12 g，芍藥、桂枝各9 g，通草、炙甘草各6 g，細辛3 g，大棗8枚；②煎服方法：由我院煎藥室統一用文火煎制，每劑藥煎取2袋，每袋200 mL，并采用真空包裝；每天1劑，分2次于早晚溫服；③隨癥加減：兼有水飲嘔逆者，加生姜9 g，吳茱萸6 g；下肢（尤以足疼痛更甚者），加木瓜6 g，牛膝5 g，川斷、雞血藤各10 g；男子睪丸掣痛、寒疝、肢冷脈弦、少腹冷痛或婦女經期腹痛者，加香附、烏藥各6 g，茴香、良姜各10 g。兩組均以4周為療程。為提高DPN患者用藥依從性，治療前對兩組患者應予以針對性的健康教育。用藥期間囑每位患者保證良好的生活習慣，禁止煙酒，禁食辛辣油膩之物，保持情緒穩定。

1.3 觀察指標

記錄比較兩組中醫證候療效，治療前后進行多倫多臨床評分系統（TCSS）評分、神經傳導速度及血清AEGs、Cys-C、Hcy水平變化情況，并評價兩組用藥安全性。

1.3.1 證候療效判定標準

參照《診療規范》[8]中相關內容制定：①顯效：臨床癥狀與體征明顯改善或基本消失，療效指數（N）≥70%；②有效：臨床癥狀與體征均有好轉，30%≤N＜70%；③無效：臨床癥狀與體征未見改善，或反而加重，

1.3.2 TCSS檢查[9]

①TCSS：包括感覺試驗分（針刺覺、輕觸覺、位置覺、溫度覺、震動覺，0-5分）、癥狀分（足部疼痛、針刺感、共濟失調、發麻、無力、上肢癥狀，0-6分）、反射分（膝、踝反射，0-8分）3項，總分最高19分，且評分越高說明神經功能受損越嚴重；②每位患者均分別于治療前、治療4周后各進行1次TCSS檢查。

1.3.3 神經傳導速度測定

①于治療前和治療4周后對兩組患者各進行1次肌電生理檢查，儀器運用肌電圖儀（德國Schwarzer，型號：Schwarzer Topas）；②檢查基本要求：囑患者平臥，環境安靜舒適，室內溫度以20℃-25℃為宜；③測定內容：兩側肢體腓總神經、正中神經的SNCV、MNCV，并取平均值，且所有檢查過程均由同一組專業人員完成。

1.3.4 血清AEGs、Cys-C、Hcy水平檢測

①所有患者分別于治療前和治療4周后清晨各采集1次3 mL空腹肘靜脈血，離心分離血清，并保存于-80℃冰箱中待檢；②AEGs、Cys-C、Hcy均應用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）測定，儀器采用全自動生化分析儀（型號：ALCYON300，美國雅培公司）；③試劑盒均購自廣州華韻生物科技有限公司，各指標測定步驟均需嚴格依據其配套說明書進行。

表2 兩組中醫證候療效比較

1.3.5 安全性分析

①用藥前后常規檢查每位患者的心電圖、肝腎功能及血尿便常規等；②詳細觀察并記錄治療期間兩組患者由藥物所致的不良事件。

1.4 統計分析

采用統計軟件SPSS19.0分析數據，計數資料以百分比（%）表示，運用χ2檢驗，計量資料以 xˉ±s表示，應用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫證候療效比較

治療4周后，觀察組總有效率為89.7%（35/39）明顯高于對照組的71.8%（28/39）（P ＜ 0.05）（表2）。

2.2 TCSS評分及神經傳導速度比較

與本組治療前對比，兩組治療4周后TCSS評分均顯著下降（P＜0.01），腓總神經與正中神經的SNCV、MNCV值均顯著提高（P＜0.01）；且觀察組治療4周后TCSS評分及神經傳導速度的改善效果均顯著優于對照組同期（P＜0.01）（表3）。

2.3 AEGs、Cys-C、Hcy水平比較

兩組治療4周后血清AEGs、Cys-C、Hcy水平均顯著低于治療前（P＜0.01）；與對照組同期相比，觀察組血清AEGs、Cys-C、Hcy水平的改善效果均更為顯著（P ＜ 0.01）（表4）。

2.4 安全性評價

兩組用藥前后心電圖、肝腎功能及血尿便常規檢查均未見明顯改變，治療期間亦無不適癥狀，且均未出現明顯不良反應。

表3 兩組治療前后TCSS評分及神經傳導速度對比（xˉ±s,n=39）

表4 兩組治療前后血清AEGs、Cys-C、Hcy水平比較（xˉ±s,n=39）

3 討論

研究指出[10]高血糖是引起DPN的根本病因，當機體處于高血糖狀態時，會誘導線粒體形成反應性氧化產物，導致線粒體功能障礙與細胞氧化應激損傷，進而可引發DPN。但現代醫學對于DPN的確切發病機制目前尚未完全闡明，主要觀點認為DPN是由多重因素共同作用所致，包括：括免疫因素，細胞因子異常，代謝紊亂，氧化應激，神經營養因子缺乏和血管損傷等諸多因素。甲鈷胺屬內源性的輔酶B12，在體內由Hcy所涉及的轉甲基反應中輔酶B12起到了重要的催化作用。王東強等[11]動物實驗表明，甲鈷胺具有抗受損神經元凋亡的作用，從而可促進受損神經組織的功能恢復。當前，甲鈷胺已普遍應用于臨床周圍神經病變和高Hcy血癥的治療。同時《診療規范》中也將甲鈷胺作為DPN西醫神經修復對癥治療的推薦用藥[8]。

DPN屬中醫“消渴痹證”等范疇。中醫學認為DPN因消渴病久病不愈，陰津虧損、氣血陰陽虧虛，血失濡潤而成瘀，脈絡痹阻所致。因而血虛寒凝、脈絡瘀阻是引發DPN的重要病機[12]。其治則應以溫經散寒、養血通脈為主。故本研究采用當歸四逆湯治療，本方以桂枝湯為基礎方，倍大棗，去生姜，加通草、細辛、當歸而組成。方中當歸味甘辛溫無毒，有補血和血、潤燥滑腸及調經止痛之效；桂枝味甘、性辛溫，有溫經通脈、發汗解肌之功；兩者共為君藥；芍藥性味微寒，有養血斂陰、平抑肝陽、柔肝止痛之功效，可助當歸補益營血；細辛辛溫，有散寒、開竅、行水、祛風之效，可助桂枝溫通血脈；此二者共為臣藥。大棗甘溫，可用于補脾和胃、調營衛、益氣生津、解藥毒；通草味甘微寒，能通氣下乳、清熱利尿，以暢血行；甘草有清熱解毒、益氣健脾養血之功；此三者共為佐藥。其間重用大棗，既能防陰血因細辛、桂枝的燥烈大過而被傷及，又可與歸、芍合用以補營血。與此同時，甘草亦為使藥，用于調和諸藥。全方可共奏祛寒、補血、通脈之功效，恰好切合DPN陽虛寒凝血瘀證的病機要點[13]。

TCSS評分可將DPN患者的臨床癥狀與體征具體量化，進而能深入的了解此類患者病情的嚴重程度，更有助于全面地評估患者的病情和預后，且該評分系統簡便易行、方便實用。本研究顯示，加用當歸四逆湯治療的觀察組治療4周后中醫證候的總有效率高達89.7%，較僅采取西醫綜合治療的對照組明顯升高，且觀察組治療4周后TCSS評分顯著低于對照組同期，這與丁偉等[14]報道一致；提示當歸四逆湯組方嚴謹，對患者機體能從整體上進行調節，平衡氣血陰陽，故而將該方劑應用于DPN的治療，可起到標本兼治的效果，更有利于緩解患者的臨床癥狀與體征。肌電圖是臨床客觀評價肌肉和神經功能的重要診斷手段，能有效地將神經傳導速度量化。本研究中，觀察組治療4周后神經傳導速度的改善效果均顯著優于對照組同期；與張曉偉等[15]研究結果相似；說明DPN加用當歸四逆湯治療更有利于提高患者的神經傳導速度。當歸四逆湯中君藥（當歸、桂枝）和臣藥（芍藥、細辛）均具有改善血液循環，促進血管生成、擴張血管，保護與恢復神經功能等多重藥理作用[16-18]；這可能也是該中藥方劑明顯增加DPN患者神經傳導速度的重要原因。

AEGs是過量的糖與蛋白質結合而成的產物，具有高度異質性，一般情況下，機體中AEGs的形成速度是極其緩慢的，當患者機體血糖持續維持在高水平時，促使AGEs大量產生，當AGEs沉積于神經組織時，極易與基質蛋白、髓鞘蛋白及細胞骨架蛋白等結合，破壞神經結構，引發神經病變[10]。本研究顯示，觀察組治療4周后血清AEGs水平顯著低于對照組同期，與陳威妮等[19]報道一致；表明采取當歸四逆湯治療更能有效降低DPN患者機體AEGs水平；這可能是其治療DPN的重要機制之一。Cys-C是一種堿性非糖化蛋白質，廣泛存在于體液和機體所有有核細胞中。Hcy屬含硫基的氨基酸，其含量升高時易損傷血管內皮細胞，影響神經髓鞘。有研究指出[20]，血清Cys-C、Hcy水平可用于反映DPN病情的嚴重程度，是DPN的獨立危險因素。本研究中，與對照組同期相比，觀察組治療4周后血清Cys-C、Hcy水平的改善效果均更為顯著；提示DPN患者采用當歸四逆湯治療更能有效改善機體Cys-C、Hcy水平，這可能是其治療DPN的另一重要機制。從用藥安全性角度分析，采用當歸四逆湯治療過程中患者并未出現明顯不良反應/事件；這與陳威妮[21]等報道一致。可見，該治療方案是安全有效的。

綜上所述，DPN患者應用當歸四逆湯治療更能有效緩解臨床癥狀與體征，提高神經傳導速度，降低AEGs水平，改善微循環，療效顯著且安全高。但對于當歸四逆湯的具體作用機制及長期療效與安全性，仍需更多大規模、大樣本、前瞻性的臨床與基礎研究進一步證實。