石兆峰,韓松潔,黃 涯,何天麥,阿斯亞木·木沙江,商洪才
(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 北京 100700)
心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是包括高血壓,冠心病,腦血管疾病(中風(fēng)),周圍血管疾病和心力衰竭等在內(nèi)的一組心臟和血管疾病的總稱[1]。最新數(shù)據(jù)顯示目前全球有4億心血管疾病患者,其中近1800萬(wàn)人死亡,直至今日心血管疾病仍然是導(dǎo)致人類死亡的頭號(hào)疾病,在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)尤為明顯[2]。中國(guó)心血管疾病形勢(shì)同樣不容樂(lè)觀,不僅患病人數(shù)超過(guò)全球一半(2.9億),而且死亡率居各病因之首[3]。國(guó)內(nèi)心血管疾病的防治強(qiáng)調(diào)醫(yī)患共同參與,嚴(yán)格進(jìn)行總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和危險(xiǎn)分層,在管控患者生活方式的同時(shí),采用規(guī)范的降壓、調(diào)脂、抗凝、抗血小板、穩(wěn)定斑塊等治療,尤其注重早期干預(yù)和早期治療[4,5]。
中醫(yī)藥在心血管疾病防治領(lǐng)域發(fā)展迅速,理論體系和治療體系都有創(chuàng)新和發(fā)展,例如絡(luò)病理論的探究以及活血化瘀、解毒通絡(luò)治法的突破都是其顯著代表[6,7]。中西醫(yī)治療心血管疾病不僅實(shí)現(xiàn)差異化競(jìng)爭(zhēng),發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì),而且相互結(jié)合綜合干預(yù),有效促進(jìn)患者的康復(fù)[8]。在中成藥領(lǐng)域,血脂康膠囊、芪參益氣滴丸、芪藶強(qiáng)心膠囊等已經(jīng)展示中醫(yī)藥治療心血管疾病的良好臨床療效[9-11]。心血寧是臨床常用治療心血管疾病的中成藥,主要成分為葛根提取物和山楂提取物,常用劑型分為片劑、膠囊和滴丸。現(xiàn)代藥理學(xué)證明心血寧具有擴(kuò)張冠狀血管和腦血管、增加腦及冠狀血管血流量、改善心肌氧代謝狀況,降低正常區(qū)和腦梗死區(qū)的氧消耗,清除自由基、抗血小板聚集、降低血脂、抗心律失常、降壓等功效[12,13]。
心血寧在臨床上被廣泛使用,但缺少證據(jù)證實(shí)其治療心血管疾病臨床有效性及安全性,并且其具體臨床效應(yīng)機(jī)制不清。因此本研究旨在通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法,全面評(píng)價(jià)心血寧臨床研究證據(jù)和效應(yīng)機(jī)制,進(jìn)一步為未來(lái)臨床用藥提供可靠證據(jù)。
納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對(duì)象:?jiǎn)为?dú)或聯(lián)合使用心血寧制劑(片劑、膠囊或丸)且符合說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥的用藥患者,不限年齡、性別、種族;②適應(yīng)癥:研究疾病為心血管疾病(包括高血壓、冠心病、腦血管病等在內(nèi)),且無(wú)嚴(yán)重的相關(guān)合并癥(包括心源性休克、不穩(wěn)定心衰、室顫房顫、肝腎功能不全、過(guò)敏、哮喘等疾病在內(nèi));③干預(yù)方案:試驗(yàn)組為心血寧相關(guān)制劑,可以合并西藥治療,使用方法為口服或注射,對(duì)照組干預(yù)措施不限;④研究類型:優(yōu)先選用系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trials,RCTs),如果沒(méi)有相關(guān)上述研究,則可選擇質(zhì)量相對(duì)較低的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究、回顧性研究等。
排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或未查到全文的研究;②非臨床類或非系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析研究;③嚴(yán)重?cái)?shù)據(jù)缺失或存在重大設(shè)計(jì)缺陷的研究;④患者存在嚴(yán)重的外傷,嚴(yán)重的心、肝、腎等功能不全,腫瘤術(shù)后,過(guò)敏,哮喘以及精神系統(tǒng)疾病等。
本研究的中文檢索詞為“心血寧”和“臨床研究”;英文 檢 索 詞 為“xinxuening”,“xinxuening capsule”,“xinxuening injection”,“clinical study”。檢索區(qū)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)時(shí)間至2018年9月所有相關(guān)文獻(xiàn)。
采用計(jì)算機(jī)檢索和手工檢索相結(jié)合的方式。計(jì)算機(jī)檢索國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)選擇:中國(guó)知網(wǎng)(CNKI),萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(CBM);國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)選擇:The Cochrane Library,Pubmed,Ovid,Web of Science,Embase。手工檢索于北京中醫(yī)藥大學(xué)圖書(shū)館進(jìn)行。
3名研究者組成檢索小組(韓松潔,黃涯,何天麥),分別獨(dú)立檢索文獻(xiàn),并將檢索結(jié)果進(jìn)行校對(duì)與合并,如遇分歧則與第4名研究者(石兆峰)進(jìn)行討論并達(dá)成一致。檢索文獻(xiàn)后將文章導(dǎo)入NoteExpress軟件(版本3.2)中,按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩查文獻(xiàn)。首先通過(guò)閱讀題目和摘要進(jìn)行文章初篩,題目和摘要不能判斷者下載全文進(jìn)行二次篩選。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取通過(guò)Excel表格進(jìn)行,主要內(nèi)容包括文章基本信息、研究類型、疾病名稱及所屬系統(tǒng)、藥物劑型、總?cè)藬?shù)、實(shí)際報(bào)告的不良反應(yīng)/時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。
2.5.1 文獻(xiàn)證據(jù)分級(jí)
本研究證據(jù)分級(jí)按照循證醫(yī)學(xué)五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[14],由兩名研究者(石兆峰,阿斯亞)分別進(jìn)行,結(jié)果遇到分歧則同方法學(xué)專家(商洪才教授)進(jìn)行討論以達(dá)成一致:①I級(jí):收集了質(zhì)量可靠的大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)和基于RCT研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析結(jié)果;②II級(jí):使用正確而規(guī)范研究方法的RCT研究;③III級(jí):未使用隨機(jī)方法的病例對(duì)照研究;④IV級(jí):無(wú)對(duì)照的病例臨床觀察研究;⑤V級(jí):描述性研究、病例報(bào)告等。在此基礎(chǔ)上匯總研究數(shù)據(jù)并再分級(jí):A級(jí):至少得到2個(gè)I類水平證據(jù)的支持;B級(jí):至少得到1個(gè)I類水平證據(jù)的支持;C級(jí):僅得到數(shù)個(gè)II類證據(jù)水平的支持;D級(jí):至少得到1個(gè)III類水平證據(jù)的支持;E級(jí):僅得到IV或V類水平證據(jù)的支持。
2.5.2 文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量
納入文獻(xiàn)的方法學(xué)證據(jù)質(zhì)量水平參照J(rèn)adad量表評(píng) 價(jià)[15],由兩名研究者(石兆峰,何天麥)分別進(jìn)行,結(jié)果遇到則分歧同方法學(xué)專家(商洪才教授)進(jìn)行討論以達(dá)成一致。要特別注意,若一項(xiàng)試驗(yàn)經(jīng)過(guò)補(bǔ)充資料而多次發(fā)表則選擇資料最全者進(jìn)行評(píng)價(jià)。Jadad量表具體包括以下四個(gè)方面:①隨機(jī)分組序列產(chǎn)生方法:通過(guò)計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)序列或隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生的序列(2分);研究提到“隨機(jī)分配”,但文中未交待隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法(1分);半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)試驗(yàn)(采用交替分配病例的方法,如按照入院順序、出生日期單雙數(shù)分配病例的臨床試驗(yàn))(0分)。②隨機(jī)化隱藏(由醫(yī)療中心或藥房控制分配方案,或采用序列編號(hào)一致的容器、現(xiàn)場(chǎng)計(jì)算機(jī)控制、密不透光的信封或其他使臨床醫(yī)師和受試者無(wú)法預(yù)知分配序列的方法)(2分);文獻(xiàn)中僅提及用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案(1分);可預(yù)測(cè)性的措施或未采用隨機(jī)原則(交替分配、病例號(hào)、日期、開(kāi)放式隨機(jī)號(hào)碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的方法)(0分)。③雙盲法(文獻(xiàn)中描述了實(shí)施雙盲的具體方法并被認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)模绮捎猛耆恢碌陌参縿?分);文獻(xiàn)中僅提及采用不恰當(dāng)方法的雙盲法(1分);文獻(xiàn)中未提及或盲法(0分)。④退出與失訪:文獻(xiàn)中對(duì)退出與失訪病例數(shù)和退出理由進(jìn)行了詳細(xì)描述(1分);未提及退出或失訪(0分)。根據(jù)四方面的總分進(jìn)行綜合判斷:≥4分者為高質(zhì)量文獻(xiàn),<4分者為低質(zhì)量 文獻(xiàn)。

圖1 心血寧治療心血管疾病臨床證據(jù)評(píng)價(jià)檢索流程圖
采用Microsoft Office Excel 2016對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析。根據(jù)Cochrane Library Handbook[16]建議,對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行以下處理:①臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)3個(gè)試驗(yàn)組或?qū)φ战M情況,將試驗(yàn)拆分為兩兩對(duì)照的兩個(gè)臨床研究,樣本量減半;②臨床試驗(yàn)中兩組均使用相同干預(yù)措施,對(duì)研究類型進(jìn)行降級(jí)處理,即拆分為兩個(gè)病例系列進(jìn)行描述。
對(duì)心血寧治療心血管病的臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)用RevMan軟件(Version 5.3.Copenhagen:The Nordic Cochrane Centre,The Cochrane Collaboration,2014.)核對(duì)。連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(Weighted Mean Difference,WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Standardized Mean Difference,Std.MD)表示,分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk,RR)表示,兩者效應(yīng)量均用95%可信區(qū)間(Confidence Interval,CI)表示,結(jié)果以P>0.05為差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
數(shù)據(jù)庫(kù)中初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)共55篇,其他途徑未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)。其中中文53篇,英文2篇。將所檢索的文獻(xiàn)輸入NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理及篩選,最后納入符合要求心血寧片相關(guān)文獻(xiàn)16篇[17-32],心血寧注射液1篇,心血寧膠囊0篇(圖1)。17篇中心血寧片與心血寧膠囊藥物組成一致,而其中1項(xiàng)研究[38]為早期研究(1977年),選用的心血寧注射液的藥物組成與目前研究所用成分不一致(山楂樹(shù)葉中提取物,具有降壓擴(kuò)冠作用),故排除。綜上最終納入16篇符合要求的研究。納入的心血管疾病臨床研究中包括原發(fā)性高血壓7篇[25-29,31,32]、冠心病7篇[17-22,24](其中穩(wěn)定型心絞痛2篇[20,21],不穩(wěn)定型心絞痛1篇[19],未說(shuō)明冠心病類型4篇[17,18,22,24])、慢性心力衰竭1篇[30]、高脂血癥1篇[23]。16項(xiàng)全部為臨床研究[17-32],其中1項(xiàng)為病例對(duì)照研究[20],15項(xiàng)為RCT研究,未納入I類證據(jù)Meta分析。納入研究臨床證據(jù)分級(jí)結(jié)果:A級(jí)0篇,B級(jí)0篇,C級(jí)9篇[18,19,23-26,28,31,32],D級(jí)7篇[17,20-22,27,29,30];文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果:高質(zhì)量文獻(xiàn)0篇,低質(zhì)量文獻(xiàn)17篇(表1)。

表1 納入文獻(xiàn)證據(jù)分級(jí)及質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2 心血寧治療高血壓病納入研究基本特征
4.2.1 心血寧治療高血壓病
共有8項(xiàng)為評(píng)估心血寧治療高血壓病的專項(xiàng)臨床研究,其中有1項(xiàng)[22]評(píng)估治療冠心病研究結(jié)局指標(biāo)中涉及血壓水平變化。8項(xiàng)研究中5項(xiàng)為C級(jí)證據(jù),3項(xiàng)為D級(jí)證據(jù)。均為低質(zhì)量研究。實(shí)驗(yàn)組以心血寧片聯(lián)合西藥(纈沙坦分散片或卡維地洛)治療方式為主(6項(xiàng)),另外2項(xiàng)單用心血寧[22,25]。對(duì)照組以纈沙坦分散片和卡維地洛等西藥治療為主(6項(xiàng)),2項(xiàng)研究[22,25]對(duì)照組藥物選擇其他中成藥(心可舒和復(fù)方丹參片)(表2)。
6項(xiàng)研究[25-29,32]評(píng)估心血寧治療高血壓病臨床療效,但對(duì)臨床療效的顯效標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)成一致。其中5項(xiàng)研究以《中國(guó)高血壓防治指南》為標(biāo)準(zhǔn)[33],1項(xiàng)[27]以《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》為標(biāo)準(zhǔn)[34]。除2項(xiàng)研究治療周期為12周外[27,32],其余4項(xiàng)為1-2個(gè)月。6項(xiàng)研究均顯示心血寧治療高血壓相較于對(duì)照組有顯著療效,進(jìn)行總顯效率的Meta分析,結(jié)果顯示同質(zhì)性較好(P=0.10,I2=45%),合并效應(yīng)量具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.31,RR=1.16,95%CI[1.10,1.23],P<0.01),一定程度上提示心血寧治療高血壓具有顯著療效(附圖1)。

表3 心血寧治療冠心病心絞痛納入研究基本特征

表4 心血寧治療慢性心力衰竭納入研究基本特征
7項(xiàng)研究[22,25-29,31]評(píng)估心血寧治療后高血壓病患者收縮壓和舒張壓的變化情況。其中4項(xiàng)研究以《中國(guó)高血壓防治指南》為標(biāo)準(zhǔn),1項(xiàng)[26]以《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》為標(biāo)準(zhǔn),另外2項(xiàng)[22,31]研究未明確說(shuō)明。除1項(xiàng)研究患者的治療周期為12周外[27],其余6項(xiàng)為1-2個(gè)月。7項(xiàng)研究均顯示心血寧治療后高血壓病患者收縮壓和舒張壓水平均低于對(duì)照組,Meta分析結(jié)果顯示雖然納入研究的同質(zhì)性均較差(P<0.01,I2=97%),但合并效應(yīng)量均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(收縮壓:Z=3.53,Std.MD=-1.61,95%CI[-2.51,-0.71],P< 0.01;舒張壓:Z=3.39,Std.MD=-1.67,95%CI[-2.64,-0.70],P<0.01),在一定程度上提示心血寧在改善高血壓病患者收縮壓和舒張壓方面具有優(yōu)勢(shì)(附圖2,3)。
4.2.2 心血寧治療冠心病
共有7項(xiàng)研究[17-22,24]評(píng)估心血寧治療冠心病的臨床療效,其中6項(xiàng)為心血寧治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛,1項(xiàng)為治療不穩(wěn)定型心絞痛[19]。7項(xiàng)研究中3項(xiàng)為C級(jí)證據(jù),4項(xiàng)為D級(jí)證據(jù)。均為低質(zhì)量研究。治療組除2項(xiàng)研 究[20,21]為心血寧片聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療外,其余5項(xiàng)均為單用心血寧片。對(duì)照組中4項(xiàng)[17,18,22,24]采用中成藥復(fù)方丹參片和心血舒治療,3項(xiàng)采用西醫(yī)常規(guī)治療。7項(xiàng)研究均未能對(duì)冠心病療效顯效標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成統(tǒng)一,分別采用中醫(yī)、西醫(yī)或者中西醫(yī)聯(lián)合診療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。7項(xiàng)研究除1項(xiàng)[20]為病例對(duì)照研究外,6項(xiàng)研究治療時(shí)間為2周或1個(gè)月(表3)。
7項(xiàng)研究均顯示心血寧治療冠心病相較于對(duì)照組有顯著療效,Meta分析結(jié)果顯示研究的同質(zhì)性較好(P=0.34,I2=12%),同時(shí)合并效應(yīng)量結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.65,RR=1.24,95%CI[1.15,1.33],P<0.01),進(jìn)一步提示心血寧在治療冠心病方面的顯著療效(附圖4)。
4.2.3 心血寧治療慢性心力衰竭
只有1項(xiàng)[30]研究評(píng)價(jià)心血寧治療慢性心力衰竭,為D級(jí)證據(jù)、低質(zhì)量研究。治療組為心血寧聯(lián)合西藥常規(guī)治療,對(duì)照組為西藥常規(guī)治療。研究診療標(biāo)準(zhǔn)為《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和《臨床診療指南:心血管分冊(cè)》中慢性心力衰竭的診療標(biāo)準(zhǔn)[35,36]。在臨床有效性方面,根據(jù)《慢性收縮性心力衰竭治療建議》制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[37],結(jié)果顯示治療組總有效率達(dá)94.4%,對(duì)照組總有效率為82.3%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)(表4)。
4.2.4 心血寧治療高脂血癥
只有1項(xiàng)[23]研究評(píng)價(jià)心血寧治療原發(fā)性高脂血癥,為C級(jí)證據(jù)、低質(zhì)量研究。治療組單用心血寧,對(duì)照組單用心可舒。研究針對(duì)患者疾病證型為氣滯血瘀型,但未明確說(shuō)明診療標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)。在改善血脂療效方面,此研究的3個(gè)研究中心均提示心血寧顯著優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)提示心血寧具有抗凝、降纖、降低血黏度、改善血液循環(huán)的功效,并且無(wú)不良反應(yīng)。除本項(xiàng)研究外,還有2項(xiàng)研究[26,27]分別評(píng)價(jià)了心血寧治療后患者血脂的變化狀況,Meta分析結(jié)果顯示研究的同質(zhì)性較好(I2=0),治療后治療組患者總膽固醇水平(Z=5.21,MD=-0.35,95%CI[-0.48,-0.22],P<0.01)和甘油三酯水平(Z=6.66,MD=-0.81,95%CI[-1.05,-0.57],P< 0.01)顯著低于對(duì)照組,合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。綜上可以得出心血寧在改善患者高脂血癥,降低患者血脂水平具有一定療效(表5,附圖5,6)。

表5 心血寧治療高脂血癥納入研究基本特征
通過(guò)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù),顯示心血寧相關(guān)文獻(xiàn)均為臨床研究、藥品成分分析研究及綜述類研究。未發(fā)現(xiàn)相關(guān)探究心血寧治療心血管疾病效應(yīng)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究。綜上可以看出心血寧實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)欠缺,對(duì)臨床效應(yīng)機(jī)制研究不清,不能有效指導(dǎo)臨床應(yīng)用。
基于現(xiàn)有相關(guān)臨床研究和報(bào)告,本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓病是心血寧臨床應(yīng)用最多的心血管疾病,其次是冠心病,而關(guān)于心力衰竭及高脂血癥的臨床試驗(yàn)各自只有1項(xiàng)。納入研究實(shí)驗(yàn)組的總有效率在86.4%-99.04%之間。僅有1項(xiàng)研究中報(bào)道不良反應(yīng)[17],具體表現(xiàn)為注射部位疼痛和硬結(jié),例數(shù)不明。由于心血寧的臨床研究較少,且納入研究患者數(shù)量偏少,文章質(zhì)量偏低,證據(jù)較差,不足以有效指導(dǎo)臨床,今后應(yīng)在心血寧說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)用藥的前題下,進(jìn)行規(guī)范的大樣本、多中心臨床研究,以求得到高質(zhì)量證據(jù),進(jìn)一步指導(dǎo)臨床安全合理用藥。
附件:Meta分析森林圖

附圖1.實(shí)驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組治療高血壓有效率

附圖2.實(shí)驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組治療后收縮壓水平

附圖3.實(shí)驗(yàn)組組對(duì)比對(duì)照組治療后舒張壓水平

附圖4.實(shí)驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組治療冠心病有效率

附圖5.實(shí)驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組治療后總膽固醇水平

附圖6.實(shí)驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組治療后甘油三酯水平