現代鮮藥制劑的研究進展與展望＊

朱 慧，李玉珍，解一舟，楊 英，于鴻鵬，李宏強

（北京建生藥業有限公司 北京 100039）

1 前言

鮮藥是指未經任何干燥及加工操作的新鮮植物（包括其根、莖、葉、花、果實）、動物（包括動物全體或器官、組織等）、菌類等直接用于疾病治療的中藥材[1-3]。我國應用鮮藥的歷史悠久，資源比較豐富，根據肖培根等人[4]的數據，采用傳統方法應用的常用中草藥中，有22%以上主要以鮮品入藥。雖然擁有悠久的歷史和臨床使用傳統，但是現代以來，由于藥材供應的季節性、地域性問題和使用上的相對不夠方便等問題的存在，傳統鮮藥的使用日漸式微。現代鮮藥充分保留了傳統鮮藥的優勢，同時又結合現代先進技術在藥品的供應和使用等方面都做出了改進，從而使鮮藥又重新獲得了生機。本文首先對鮮藥應用的歷史進行回顧，進而總結近年來鮮藥制劑的發展狀況，結合國外實例，介紹現代鮮藥制劑的工藝及劑型特點，同時針對現代鮮藥及鮮藥制劑的開發，總結面臨的問題及解決建議，最后對現代鮮藥制劑的發展趨勢進行展望。

2 鮮藥應用的歷史回顧

鮮藥富含充足的天然液汁，能最大程度地保存所含的活性成分，清熱養陰之力優于干藥，尤其是診治某些急、表癥等，作用是干品無法替代的[5,6]，一直受到歷代醫家的稱崇。《神農本草經》在干地黃和干姜條下注明“生者尤良”，這里的“生”就是“鮮”。藥王孫思邈在其《千金翼方》中記載麝香有“春分取之，生者益良”，顯示不僅植物藥有鮮的要求，而且動物鮮藥也有更好的療效。金元四大家之一的劉完素有“采取鮮者，其力足耳”的論述。清代名醫張璐在其《本經逢原》記載了“五汁飲”，并注明“方中五物，皆用鮮汁，取其甘涼退熱，其功效較干著煎湯為佳”。清代名醫胡延光所著《傷科匯纂》記載“凡用敷貼等草藥，皆要臨時生采新鮮者用之有效”。上世紀20年代的“北京四大名醫”也喜用鮮藥，其中之一的汪逢春認為“暑溫證及溫病滋陰尤以鮮品效佳”。由上觀之，中藥鮮用是數千年來醫治實踐的經驗概括，也是中醫的特色之一，發揚光大鮮藥傳統對于增進人們群眾健康，推進中醫藥振興有著重要的意義。

3 中國藥典的鮮藥收載情況

圖1 1953-2015年十版中國藥典中的鮮藥組成

圖2 1953年-2015年不同版本中國藥典中鮮藥的數量

藥典是從本草學、藥物學以及處方集的編著演化而來。藥典是一個國家記載藥品標準、規格的法典，一般由國家藥品監督管理局主持編纂、頒布實施，藥典的重要特點是它的法定性和體例的規范化。中國藥典對于鮮藥的收錄情況，實際上就反映了一個歷史階段內主流醫藥工作者對鮮藥的認可和重視程度。為了展現這一過程，本文作者通過關鍵詞“鮮”“生”“汁”等在1953年以來的共10版中國藥典的電子版[7-16]中全面檢索了鮮藥的收載情況。中國藥典中鮮藥的收載大致分為鮮藥飲片、鮮藥制劑、包含鮮藥飲片（制劑）的中成藥三大類，各大類所占比例如圖1所示。其中鮮藥飲片較為典型的包括：鮮馬齒莧、鮮石斛、生姜、鮮白茅根、鮮地黃、鮮蘆根、鮮魚腥草、鮮蒲公英等八十余種。以蘆根為例，2015年版的中國藥典在蘆根條目下指出“本品為禾本科植物Phragmites communis Trin.的新鮮貨干燥根莖。”在“用法與用量”項下，除標明干品的用量“15-30 g”以外，特地標明“鮮品用量加倍，或搗汁用。”鮮藥制劑包括牡荊油、八角茴香油、薄荷素油等十余種。以牡荊油為例，2015年版的中國藥典中，在牡荊油條目下指出“本品為馬鞭草科植物牡荊Vitex negundo L.var.cannabifolia(Sieb.Et Zucc.)Hand.-Mzz.的新鮮葉經水蒸氣蒸餾提取的揮發油”。包含鮮藥飲片（制劑）的中成藥包括二陳丸、四神丸、補中益氣丸、胡蜂酒、蛇膽川貝散等五十余種。以1977-2015年版藥典皆收錄的胡蜂酒為例，其“處方”明確為“鮮胡蜂100 g”。

圖1總結了1953版到2015年版中所有收錄的鮮藥的比例，從中可以看出在所有的158種鮮藥或鮮藥制劑中，還是以鮮藥飲片為主。但是，隨著醫藥專家和社會對鮮藥的認識和使用方式的不同，在不同版本藥典中收載各種類鮮藥的數量和比例也在不斷的發生變化。由圖2可知，不同版本的藥典所收載各種鮮藥的數量不同，隨著時間的推移，鮮藥飲片所收載的數量逐漸減少，這可能和不同時代的用藥特點相適應，在1977年版的中國藥典中鮮藥飲片的數量達到了歷史性的高峰，達到了74種，這和當時衛生行政主管部門極力提倡堅持“三土”(土醫、土藥、土法)、“四自”(即自采、自種、自制、自用)方針，推廣使用中草藥的政策密切相關；鮮藥制劑的收載數量趨于平穩；而包含鮮藥飲片（制劑）的成方制劑和單味制劑，自1995年版中國藥典以來，幾乎呈逐年遞增的趨勢。在成方制劑和單味制劑中，胡蜂酒、蛇膽川貝散較為典型，他們是將鮮藥直接入藥，從較早版本的中國藥典即被收載（胡蜂酒和蛇膽川貝散均從1997版中國藥典開始被收錄），一直沿用至今；同時，隨著現代科技的不斷更新進步，經過各種先進工藝研制生產出來的現代鮮藥制劑也逐漸被收載，在近十年被中國藥典收載的中成藥中，以鮮益母草膠囊（2010年開始被收錄到中國藥典）較為典型，這實際上也顯示了現代科技手段逐漸和中成藥的結合。

4 現代鮮藥制劑的研究進展

雖然鮮藥有著獨特的優勢，但是由于鮮藥的時限性、儲存保鮮技術、藥材的供貨渠道、經濟效益、臨床中醫師與中藥師的分工細化等現實問題，鮮藥的應用沒有隨著時代的發展，順應需求，也沒有形成規模化中醫藥特色產業，甚至在逐漸衰落[2,17]。

為了恢復并發揚中藥鮮藥這一用藥傳統，不少專家從不同角度進行了探索。為了能夠隨時提供時令藥材，盛束軍等人[18]開發了益母草反季節栽培技術，通過對益母草最佳播種期和收獲期進行篩選，形成了一年內只有兩個月不能供給鮮益母草原料的產業化體系。中藥材的保鮮技術一直以來也廣受關注[19,20]。李成文等人[21]研究了利用真空低溫保存茅根和蘆根的可行性。郝近大等人[22]研究了生姜、地黃和石斛的速凍保鮮技術。保鮮前后藥材化學成分和藥效學的對比，顯示采用該技術可將這三種中藥的儲存期延長到半年到一年。由于許多鮮藥在臨床上為榨汁使用，郝近大等人[23]進一步研究了生姜、地黃榨汁的保鮮技術，研究結果證明鮮藥汁分裝后速凍冷藏可應用于成分較為穩定的鮮藥汁，而冷凍干燥和噴霧干燥可用于含有不穩定有效成分的鮮藥汁。

通過多年的藥材保鮮方法研究以及鮮藥供應和臨床應用的觀察，目前鮮藥的保鮮方法往往純粹尋求物理上的保鮮，是傳統的、層次較低的方法，在病患實際應用中還是難以完全發揮鮮藥的療效。同時，隨著生活節奏、習慣的改變，醫生和患者均對于醫藥使用過程中的方便程度有越來越高的要求，如果不能及時把鮮藥的應用從藥材水準提升到制劑水準，使醫生及病患樂于應用，即使恢復的鮮藥供應也難以長久。因此，務必強化鮮藥制劑的研發，實現從鮮藥到鮮藥制劑的跨越[24]。鮮藥制劑是在中醫藥理論指導下，以鮮活植物、動物、菌類中藥材為材料，應用現代工藝并嚴格遵循規范標準研制和生產出來的，經國家藥監部門批準，取得批準文號和藥品注冊證書的新型中藥制劑。鮮藥制劑保留了鮮藥的原有成分和原始藥效，具有整體、天然的特性，且具備質量穩定可控，使用安全等獨到之處。如果能將鮮藥做成鮮藥制劑[25,26]，將有效的解決這一矛盾，給鮮藥的應用開辟廣闊的發展空間。

4.1 國內鮮藥制劑研究

鮮藥制劑可分為鮮植物藥和鮮動物藥。鮮益母草膠囊就是一種植物鮮藥制劑，它是比較了大量鮮、干品的藥理與藥效，運用現代技術對工藝改革后研發出來的新型中藥制劑。它用新鮮的益母草，以鮮藥材入藥這一新穎方式，應用勻漿等現代分離提取技術制成，與原有的益母草膠囊相比具有明顯的優勢[27,28]。復方鮮石斛顆粒是由鮮石斛等構成，具有滋陰養胃等功效，用以治療胃陰不足、口干咽燥等癥[29]。石斛是最常用的鮮藥之一，以鮮石斛作為此藥的主要原料，更能發揮其滋陰的功效。鮮天麻膠囊是陜西漢王藥業有限公司利用當地藥材資源開發研制的獨家品種，由鮮天麻組成，具有平降肝陽，祛風止痛的功效[30]。孫企達等[31]采用真空冷凍干燥法，研制了超細天麻粉體，將鮮天麻經清洗、去皮、切片、預凍、真空凍干、低溫超細粉碎等主要工藝流程制成。經真空冷凍干燥后的天麻，再在低溫條件下，采用超高速氣流進行粉碎，其粒度高達1000目，在很大程度上提高了生物利用率，實現了較少用量、快速起效的效果。同時最大程度地保存了天麻原有生物酶、蛋白質等活性成分，從而提升了天麻凍干品的藥效及營養價值。復方鮮竹瀝口服液[32]為鮮竹瀝、薄荷油、鮮生姜等7味中藥制成的口服液體制劑，通過取處方量的鮮生姜壓汁后殘渣、魚腥草蒸取芳香水后殘渣、生半夏、枇杷葉、桔梗加水煎煮2次。煎液濃縮至規定范圍，加入乙醇使其含量達65%，放置24 h，上清液濾過，濾液回收乙醇后加入蔗糖、鮮竹瀝、鮮生姜汁（經加乙醇至65%醇沉處理）、魚腥草芳香水、薄荷油、苯甲酸鈉等，再加水至足量，攪勻，濾過即得。該制劑采用了鮮竹瀝和鮮生姜兩種鮮藥作為原料，藥理研究顯示其祛痰止咳、抑菌消炎等作用明顯[33]。魚腥草滴眼液是以鮮魚腥草為原料，功效為清熱、解毒等，同時有抑菌、抗病毒的功用，臨床用來治療急性卡他性結膜炎等，主要含魚腥草素等，且鮮品中的成分含量更高，因而治療效果更好。垂盆草沖劑是由鮮垂盆草制得，主要含生物堿等成分[34]。

北京鮮動物藥研制中心研究員李建生[16]總結了鮮動物藥制劑起碼應該具備的三個特征：①原料要取材于鮮活動物；②搜集、運輸及加工的全過程應在低溫（或常溫）下進行，避免強酸、強堿、高溫或有機溶劑處理；③盡量提取其全部有效成分。金龍膠囊就是在遵循如上方法并結合大量臨床應用的基礎上研究出來的。金龍膠囊由三味鮮動物藥組方，經清洗、殺菌、凍融處理等手段，使細胞內各類有效成分完全釋放出來，并進行冷凍干燥。將快速、低溫、高效有機結合，實現動物藥鮮用的目的[35]。從中醫學角度來說，動物藥屬血肉有情之品，不是普通植物藥可以相比的，用現代的制作技術生產的金龍膠囊，顯著好于傳統的煎煮方法[1,35,36]。金水鮮膠囊是由鮮植、動物藥等5味中藥構成，功在益氣養陰，補肺益腎[37]，表現出對腫瘤的良好治療作用。

轉移因子口服液是以鮮動物入藥的另一個典型的代表，是由健康新鮮的豬的脾臟中得到多肽等成分的混合物，是臨床應用廣泛的免疫調節藥物[38]。胸腺肽，即是從新鮮的牛犢胸腺中獲取并提純的具有非特異性免疫效應的分子量較小的多肽，作為生物制劑，胸腺肽是鮮動物藥研發的全新的方向[39]。尿激酶，提取自新鮮人尿，是一種能激活纖維蛋白溶酶原的酶。它是由高（Mw54000）、低分子量（Mw33000）尿激酶共同構成的混合產物[40]。

4.2 國外相關研究經驗

海外學者也非常看重鮮藥的應用，應用現代科技方法研發了一系列效果良好的鮮藥制劑，許多活性成分完整的鮮藥制劑相繼出現。20世紀80年代，聯邦德國低古薩公司就已在我國注冊申請了鮮春黃菊活性成分提取的專利。在20世紀90年代初，美國、日本、法國等就有較多鮮藥制劑的專利，并研發出了很多相關制劑。其中最具代表性的是法國里昂地區Laboratoire CHEFARO-ARDEVAL生產的口服鮮植物全成分混懸液（Suspensions Intégrales de Plantes Fra?ches，SIPF）。采收后的新鮮植物首先使用液氮進行冷凍，然后再-196℃下逐步粉碎到50-400 μm的顆粒。并在混懸液中加入乙醇，使其含乙醇達到30%，生產過程不經過過濾，加熱和干燥，使混懸液在達到常溫時不會因酶反應導致活性成分的改變。SIPF制劑包含鮮植物的所有成分，當前已有的SIPF制劑有纈草、蒲公英、刺苞菜薊、起絨草、黑加侖、紫錐花、墨角藻、彩葉山楂和異株蕁麻等[41,42]。

同時還有德國的Immunopret?紫錐花（Echinacea）制劑[43]、Aescorin N軟膏（主要成分為七葉樹和金縷梅的提取物）、Phytodolor N?制劑（歐洲山楊，毛果一枝黃花和歐洲白蠟樹的乙醇-水溶液提取物）[44,45]、日本的紫錐花榨汁劑等[2]。由德國Steigerrwald Arzneimittelwerk公司生產，由白楊（Populus tremula L.）的新鮮葉和樹皮、毛果一枝黃花（Solidago virgaurea L.）的新鮮植物和歐洲白蠟樹（Fraxinus excelsior）鮮樹皮的醇-水提取物按體積比3∶1∶1組成的液體制劑，其抗炎鎮痛和解熱作用得到廣泛的驗證[46]。由拜耳Vital GmbH生產，每100 g含歐洲七葉樹鮮植物和種子的乙醇提取物（1∶2）12 g及其他成分[47]。

隨著科技手段的不斷更新，鮮藥的保鮮技術不僅應用于制藥方面，在保健品方面也發揮了重要作用。2017年5月，法國OTC制藥公司Arkopharma進駐中國，其品牌的核心就在于自然與健康，即所有產品均從自然植物中提取，在保證療效的前提下尋找人與自然之間的平衡[48]，在售的產品包括苜蓿、假馬齒莧、肉桂、大豆、水稻、三葉草、琉璃苣和紅景天等（相關內容可見如下網站：https://www.arkopharma.com/fr-FR/）。

5 鮮藥及鮮藥制劑面臨的問題及解決的建議

在鮮藥及鮮藥劑型的研發進程中，仍面臨許多問題。對于鮮藥開發而言，第一，是如何選擇鮮藥開發的對象，應依靠文獻調研，從古籍記錄的、中醫診治或民間常用的鮮用中藥材中挑選出具有研發遠景的鮮藥，盡快將療效優良的鮮藥廣泛應用。第二，鮮藥的研發要克服資源問題，根據中藥材道地性設立合適的藥材生產基地，進行鮮藥的標準化培植和養殖，保證鮮藥材料的供給與質量要求。第三，盡量減少使用鮮藥者對鮮藥的了解不夠，避免發生誤采誤用的狀況，應廣泛宣傳鮮藥知識，推廣認識、了解和應用鮮藥。第四，中藥鮮藥保鮮技術方法研究需要不斷創新，除傳統保鮮技術方法外，應借鑒食品加工等行業的先進保鮮技術和理論，合理應用到中藥鮮藥保鮮領域，提升鮮藥保鮮水平，將鮮藥的應用價值最大化，滿足不同季節、不同人群的需要。目前較為成熟的現代保鮮方法主要包括氣調貯藏、冷凍干燥以及應用保鮮劑等儲藏方法[49]。第五，擬定合適的中藥鮮藥的質控規范，確保鮮藥質量合格。

具備相應規模的鮮藥生產基地、產業化的保鮮方法、前沿的劑型生產工藝等全是開發鮮藥藥劑所必需的前提。鮮藥制劑的開發，應將前沿的保鮮、干燥等多項手段應用到制劑的生產中來；對于鮮藥中的特殊成分，利用現代分析儀器進行科學有效的分析，從而將其研究制成相應的鮮藥制劑。在鮮藥劑型設計方面，除應用傳統的丸散膏丹外，應根據藥物自身特點及臨床用藥需求，采用國際尖端的制劑工藝和檢測方法，不受傳統中成藥工藝與劑型的限定，創制高水平的鮮藥制劑，如膠囊劑、滴丸、注射劑、凝膠劑等新劑型[50]，從而使鮮藥制劑與國際接軌，帶來更大的經濟與社會效益。

6 結論與展望

中醫藥作為我國獨有的衛生、經濟、科技資源，在經濟社會發展中起了重要作用。隨著我國人口老齡化進程加速，健康服務業迅速發展，公眾強烈渴望中醫藥服務，急切需要傳承、發展、利用好中醫藥，造福國人健康。2016年和2017年國務院和北京市政府相繼印發了《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016-2030年）》和《北京市人民政府關于支持中醫藥振興發展的意見》，對中醫藥發展進行規劃和支持。

在科技迅速發展的形勢下，隨著“崇尚天然”理念的不停推進，以及人們在醫療保健方面的急切需求，鮮藥與其制劑的研發一定會變成研發新藥的一個焦點。鮮藥是祖國醫學數千年來的醫治經驗的總結，是中醫診療的一個特征。為弘揚這一特色并適應時代的要求，從鮮藥向鮮藥制劑發展是未來的主流和必然。在祖國醫藥學中要實時將鮮藥的研發結果進行轉化，借助鮮藥制劑復原鮮藥的診療應用。因此，努力發掘鮮藥保鮮方法，應用現代科技開發新的制劑工藝勢在必行，普及和推廣鮮藥新劑型及新工藝的研發一定可以推動現代鮮藥的產業有序、健康的發展。鮮藥保留了藥物自身的活性，具備完整的活性成分、品質好、起效快等特征。鮮藥的應用是我國中醫藥精華的傳承，鮮藥制劑隨著科技的進步，必將有一條產業化、規模化、國際化的道路，從而為保障人類健康，為解除廣大病患痛苦和診療疑難雜癥發揮更大的作用。

總之，鮮藥的研發任重而道遠，急需各方的協調與合作。很快，在各科研及臨床單位的相互協作下，經過中醫藥研究者的堅持不懈與密切合作，在擁有豐富鮮藥資源的前提下，提高鮮藥的質量和療效，多樣性的科學研究方法（物理的、化學的、生物的等等），也為鮮藥的研究與開發提供了便利條件。鮮藥一定可以完美展現其防治疾病的亮點，并獲得更加普遍的診治推廣，擁有獨特的具備中醫藥特征的鮮藥醫治之路。