舒血寧注射液臨床證據評價及其效應特點＊

黃 涯，何天麥，韓松潔，代倩倩，關曼柯，鐘長鳴，石兆峰，袁慧嬋，商洪才

（北京中醫藥大學東直門醫院 北京 100700）

舒血寧注射液（Shuxuening Injection）是一種主要成分為銀杏葉提取物的滅菌溶液，現代研究表明其有效成分主要為黃酮苷與萜類內酯活性物質，其在擴張血管、降低血粘度、改善微循環、抗血栓、抗氧化等方面臨床效果顯著，被廣泛應用于不同疾病的治療[1]。目前國內關于舒血寧注射液臨床運用的研究眾多，其應用廣泛，但其效應特點尚有待歸納總結，并且文獻質量各異，不能形成有效的臨床證據作為參考[2]。因此，本研究基于舒血寧注射液臨床研究的文獻，運用循證醫學的方法，對舒血寧注射液治療疾病的效應特點進行總結，找出優勢病種，并提煉出舒血寧注射液臨床研究的有效信息，進行質量分級評價，探討舒血寧注射液在臨床上應用的有效性和安全性，為舒血寧注射液運用于臨床治療的決策提供科學依據。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索

以“舒血寧”為主題詞，檢索The Cochrane Library、MEDLINE是美國國立醫學圖書館的簡稱，仔細斟酌后還是覺得應該替換成“美國國立醫學圖書館網絡數據庫（PubMed）”，與其他地方對應、EMBase其他地方都沒有，多寫了這個摘要數據庫上去，應去除，與流程圖相對應、中國生物醫學文獻數據（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普期刊數據庫（VIP）及萬方數據庫中的期刊、會議論文。

圖1 舒血寧注射液效應特點及臨床證據評價檢索流程圖

1.2 納入標準

①臨床研究文獻，包括隨機對照實驗、交叉試驗、自身前后對照試驗、隊列研究、非隨機同期對照試驗、病例對照研究；②舒血寧成分主要為銀杏葉提取物，且劑型為注射液；③干預方式為舒血寧注射液靜脈滴注或靜脈注射。

1.3 排除標準

①病例報告、病例分析、專家評述；②非臨床研究文獻，包括綜述、系統評價、Meta分析等二次研究；③重復檢出或發表的文獻；④試驗組與對照組治療手段繁雜，其中雖運用了舒血寧注射液，但不能體現出舒血寧注射液干預作用的文獻；⑤舒血寧劑型及給藥方式不明確的文獻；⑥縣區級及以下單位研究文獻；⑦數據信息不完整或錯誤。

檢索結果如圖1所示。

1.4 文獻篩選與資料提取

由3人組成小組，兩人獨立檢索文獻，最終檢索結果為將兩者相合；將文章導入NoteExpress3.0中，按照納入排除標準進行文獻篩查，首先通過閱讀題目和摘要進行文章初篩，題目和摘要不能判斷者下載閱讀全文進行二篩；當兩位作者結果或意見不一致時，由兩者討論決定或第三者給予意見。文獻提取通過Excel進行，文獻提取的主要內容包括文章基本信息、研究類型、疾病名稱及所屬系統、藥物劑型、治療人數、實際報告的不良反應、有效率、失訪率等。

2 數據整理及分析

2.1 疾病名稱及分類的規范化處理

采用Microsoft Office Excel 2016對數據進行整理分析，根據Cochrane Library Handbook建議，對數據進行以下處理：①臨床試驗中出現3個試驗或對照組情況者，將試驗拆分未兩兩對照的兩個臨床研究，樣本量減半；②臨床試驗中兩組均使用舒血寧注射液，對研究類型進行降級處理，即拆分為兩個病例系列進行描述。

疾病名稱提取原始文獻所記載的病名，并按照以下疾病分類標準分類（表1）：

參照國際疾病分類（ICD--10）應用指導手冊[3]分類，此處列舉部分名稱：①某些傳染病和寄生蟲病；②腫瘤；③血液及造血器官疾病和某些涉及免疫機制的疾患；④內分泌、營養和代謝疾病；⑤精神和行為障礙；⑥神經系統疾病；⑦眼和附器疾病；⑧耳和乳突疾病；⑨循環系統疾病；⑩呼吸系統疾病；?消化系統疾病；?皮膚和皮下組織疾病；?肌肉骨骼系統和結締組織疾病；?泌尿生殖系統疾病；?妊娠、分娩和產褥期；?起源于圍生期的某些情況；?先天畸形、變色和染色體異常；?癥狀、體征和臨床與實驗室異常所見，不可歸類在他處者；?損傷、中毒和外因的某些其他；?疾病和死亡的外因。

2.2 舒血寧注射液治療疾病科屬頻次及病種分析

在上述設計的資料整理中數據統計顯示，舒血寧注射液治療疾病涉及臨床各科，納入599篇臨床研究文獻中共計74種病種，包括神經系統、循環系統、內分泌系統、呼吸系統、泌尿系統、消化系統、眼、耳、皮膚、骨科、血液、腫瘤以及損傷中毒等急診應用，其中，頻次統計顯示，應用于心腦血管疾病的出現頻次最高，其次為內分泌和呼吸系統疾病。各科疾病種類分析顯示，頻次前10位的疾病為：腦梗死及其后遺癥（162）、冠心

病心絞痛（112）、糖尿病及其并發癥（29）、缺血性腦血管病（24）、腦出血（22）、缺血性腦卒中（20）、糖尿病腎病（20）、椎基底動脈供血不足（19）、肺心病（15）、一氧化碳中毒（12）、突發性耳聾（12）、癡呆（12）。

表1 舒血寧注射液治療疾病科屬及頻次

2.3 舒血寧注射液治療各科疾病的效應特點分析

以上數據統計分析方法來源于數據挖掘技術，數據挖掘技術在中醫藥領域中的應用有助于進行循證決策，促進臨床運用中醫藥手段治療從經驗決策模式向循證決策轉變，提高了臨床決策的客觀化和規范化程度[4]。本文采用數據統計對舒血寧注射液臨床效應特點進行分析，舒血寧注射液在治療病種應用規律方面分析結果提示，舒血寧注射液在臨床各科得到廣泛應用，主要應用于心腦血管疾病、內分泌系統疾病、呼吸系統疾病，但在心腦血管系統疾病治療的應用中優勢比較明顯，且尤其針對缺血性疾病，這可能與舒血寧注射液改善循環的作用有關。

值得一提的是，在眾多與循環障礙、氧化應激相關的疾病之外，較為特殊的是精神系統疾病，舒血寧制劑應用于精神疾病的研究開展時間早，并且顯示出了良好的療效，在抑郁癥越來越多的今天，舒血寧制劑在精神疾病領域的成功應用一方面有待開展方法學嚴格且成熟的多中心大樣本臨床試驗來進一步驗證，另一方面也為精神疾病的治療提供了另外一種治療選擇和研究方向。

2.4 舒血寧注射液治療效應機制分析

納入文獻中，舒血寧應用于改善循環的頻次達到369次，是應用最多的，包括腦梗死、冠心病、缺血性腦血管病、缺血性腦卒中、心肌缺血、心絞痛、椎基底動脈供血不足、短暫性腦缺血發作、中毒手術等導致的血循環障礙、視網膜靜脈阻塞等，這提示舒血寧注射液的效應機制中最重要的可能是改善循環作用。舒血寧注射液基礎研究較少，其分子生物學層面的作用機制尚不完全明確，目前已知的可能與調節血管活性物質、改善細胞活力等有關[5]，根據分析結果，可以期望更多的機制研究側重于舒血寧對于血液循環機制的干預作用。

3 臨床證據評價方法

3.1 臨床證據文獻納入標準

①在上一個納入標準的基礎上，限定為隨機對照實驗（RCT）；②干預措施為舒血寧注射液，結局指標明確。

3.2 臨床證據文獻排除標準

①非RCT；②比較兩組藥物療效差異的研究。

3.3 數據篩選與整理

納入的所有臨床研究中均顯示，舒血寧注射液對疾病有療效或有顯著療效，但因其研究類型各異，無法量化比較，因此嚴格篩選了隨機對照試驗，應用系統評價的方法，對其文獻質量進行評估，評價其有效性和安全性，最終為舒血寧注射液臨床決策提供參考[6]。

RCTs方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0的偏倚風險評估工具進行評價[7]，包括隨機分配系列的生成、分配隱藏、對患者及試驗人員實施盲法，對結局評估者實施盲法、結局數據不完整、選擇性報告、其他偏倚等7個條目。將納入RCTs分為A、B、C 3個質量等級：A級（低度偏倚），上述7個條目均滿足者；B級（中度偏倚），1條或多條部分滿足者；C級（高度偏倚），7條全部完全不滿足者；采用Microsoft Excel 2016表格，錄入納入RCTs的基本特征和方法學質量評價臨床證據。

3.4 舒血寧注射液RCT證據質量報告

共納入文獻337篇，其中神經系統疾病163篇，循環系統疾病95篇，內分泌、營養及代謝疾病36篇，呼吸系統疾病17篇、精神系統疾病9篇、消化系統疾病8篇，以及其他共計26篇，納入文獻質量均為B級，共計244篇文獻中給出了有效率，各研究中均顯著高于對照組，總平均有效率達到89.48%，一共有74篇文獻中提到有不良反應，占全部研究的21.96%，均反應輕微，且例數極少，一般自行好轉，或者在停藥或治療后即消失。

每篇研究根據Cochrane評價方法，從隨機、分配隱藏、盲法、失訪、ITT分析五個方面進行質量分級。ITT分析[8]即intent-to-treat，是對所有符合方案要求經隨機分組進入研究，開始治療的病例進行統計分析（包括對脫落病例的評價），以評價總的處理效果，納入文獻中沒有出現。其余幾項，對于Jadad量表評分0分以上的文獻按照二分類法統計是或者否。Jadad量表評分細則：①隨機分組序列產生方法：通過計算機產生的隨機序列或隨機數字表產生的序列（2分）；研究提到“隨機分配”，但文中未交待隨機序列的產生方法（1分）；半隨機或準隨機試驗（采用交替分配病例的方法，如按照入院順序、出生日期單雙數分配病例的臨床試驗）（0分）；②隨機化隱藏（由醫療中心或藥房控制分配方案，或采用序列編號一致的容器、現場計算機控制、密不透光的信封或其他使臨床醫師和受試者無法預知分配序列的方法）（2分）；文獻中僅提及用隨機數字表或其他隨機分配方案（1分）；可預測性的措施或未采用隨機原則（交替分配、病例號、日期、開放式隨機號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的方法）（0分）；③雙盲法（文獻中描述了實施雙盲的具體方法并被認為是恰當的，如采用完全一致的安慰劑）（2分）；文獻中僅提及采用不恰當方法的雙盲法（1分）；文獻中未提及盲法（0分）；④退出與失訪：文獻中對退出與失訪病例數和退出理由進行了詳細描述（1分）；未提及退出或失訪（0分）。

表2 舒血寧注射液臨床應用納入研究基本特征

表3 納入文獻證據分級及質量評價

按高頻次疾病及疾病分類統計本次研究所納入的337篇研究的基本特征如表2所示。納入文獻的證據質量分級如表3所示。

3.5 舒血寧注射液臨床證據質量分析

由上述質量報告可知，舒血寧注射液的臨床研究質量總體較差，本次系統評價納入研究除了精神疾病領域的研究，其余納入研究均未針對是否采用分配隱藏或盲法進行描述，反映出目前國內的臨床試驗水平和醫護人員對臨床試驗設計的方法學應用的意識和能力尚處于較低水平。研究都是在長期實踐中不斷完善，精神疾病領域關于舒血寧注射液的研究開展時間較早，方法學經完善后更為嚴格，但仍然與其他質量較差的研究一樣具備一些不完善的共性，即對于隨訪、不良反應等數據的重視不夠，導致數據不盡全面，統計分析時容易出現較大偏倚，因此，舒血寧注射液對于治療缺血性疾病的治療效果尚需進一步開展大樣本、多中心的試驗來驗證，并且應該注重全面記錄試驗數據，盡可能降低偏倚風險，給出更為客觀科學的循證證據。

納入文獻中對于不良反應的記錄并不全面，有21.96%的文獻提到不良反應，均反應輕微，且例數極少，諸如嘔吐、斑疹、瘙癢等，一般自行好轉，或者在停藥或治療后癥狀即消失，所有文獻均未提到有重大不良反應，但在文獻檢索和篩除過程中，也有關于舒血寧注射液不良反應的研究，涉及到溶媒、配伍等，中藥注射劑的不良反應本身也是一項需要臨床研究解決的重要課題，這一課題與基礎研究的進展密不可分，同時臨床研究中不良反應數據的完整性也至關重要。

3.6 結論

第一，文獻研究結果提示，舒血寧注射液臨床應用十分廣泛，涉及到神經系統、循環系統、內分泌系統、呼吸系統、泌尿系統、消化系統、眼、耳、皮膚、骨科、血液、腫瘤以及損傷中毒等急診應用，并且有確切的臨床療效，根據數據統計分析，總體平均有效率達到89.48%，不良反應較少，且無重大不良反應出現。舒血寧的主要成分為活血化瘀類的藥物，臨床試驗也證明了舒血寧注射液針對心腦血管方面的缺血性疾病應用最多，效果斐然。但是總體上，關于舒血寧注射液的臨床研究文獻質量均較差，方法學應用水平低下，且十分不規范，應該進行更多高質量的研究，同時注重研究方法的科學性，為舒血寧注射液臨床效應機制的研究提供更優質的數據。

第二，研究結果中頻次統計分析還提示，舒血寧注射液的效應機制中最重要的可能是改善循環作用，納入研究文獻中出現的缺血性疾病包括腦梗死、冠心病、缺血性腦血管病、缺血性腦卒中、心肌缺血、心絞痛、椎基底動脈供血不足、短暫性腦缺血發作、中毒手術等導致的血循環障礙、視網膜靜脈阻塞等，舒血寧注射液均顯示出良好的療效，但在舒血寧注射液相關的基礎研究方面有所欠缺，其機制目前尚不明確，基于舒血寧注射液的主要成分是銀杏葉中提取出，而銀杏葉在傳統醫學理論中以活血化瘀為其主要效用，因此可以期望更多的機制研究側重于舒血寧注射液對于血液循環的干預作用。

4 討論

舒血寧注射液是有效成分為銀杏內酯的一種中藥注射液，廣泛應用于臨床多種疾病，在眾多疾病當中，腦梗死、冠心病心絞痛應用治療的頻率最高，且臨床療效顯著，不良反應較少且輕微，值得推廣。本研究存在局限性，結合本研究納入文獻方法學質量評價都較低的情況，可能存在選擇性偏倚，且研究全部為國內研究，因此并不能對舒血寧注射液治療心腦血管疾病臨床用藥的有效性和安全性做出準確評價。今后應在其說明書指導用藥的前題下，進行高質量的大樣本、前瞻性、多中心、長時間的監測研究，同時規范報告和重視陰性結果的報告，以確定舒血寧注射液治療疾病的有效性和安全性，指導臨床用藥。