系統藥理學:中醫藥學研究新理論和新技術＊

陳學通，粟 星，黃 超，李 燕，王永華,2＊＊

（1.石河子大學新疆植物藥資源利用教育部重點實驗室 石河子 832000；2.西北大學生命科學與醫學部 西安 710000）

1 引言

1個世紀以來，藥物研發的主導范式是針對單一機制的單個靶標設計高選擇性、高親和力的藥物。以此為目的，以數量巨大的化合物庫為來源，針對明確的靶標進行體外高通量篩選，最終幫助科學家在較短的時間內篩選出針對特定藥靶的高親和力候選藥物[1,2]。這些單靶標、高選擇性藥物在臨床實踐中成功得到了應用，例如磷酸二酯酶-5抑制劑（例如西地那非），α 1a腎上腺素受體拮抗劑（例如坦索羅辛），選擇性環氧合酶-2抑制劑（例如塞來昔布）和激酶特異性抗腫瘤藥（例如伊馬替尼）等藥物。證明了單靶標的高選擇性藥物確實能對疾病治療起到效果。長期以來，受到西方藥學的影響，中藥學的大量研究也主要致力于從中藥中尋找高活性、高親和力小分子，期望借此闡明中藥的藥效學基礎。雖然中藥在臨床上取得了顯著的藥效，卻難以從中藥中發現高活性、高親和力的小分子。這一矛盾一直困擾著研究者。迫使我們對傳統的藥物研發模式進行反思，“一個疾病，一個靶標，一個藥物”的哲學是否適用于所有疾病的治療，高選擇性、高親和力為導向的藥物研發策略是否具有普適性。

近年來，越來越多的研究表明藥物的療效與其靶點的親和力高低并無必然的聯系，某些低親和力分子也同樣具有良好的臨床效果。例如阿司匹林。此外，近期研究發現，一個藥物往往作用于多個靶標，并展示出較低的親和力（對靶標的抑制常數大于10-6M）[3]。這表明一個藥物的療效通常與復雜的藥理學相關聯，并通過作用于多個靶標發揮藥效[4,5]。而針對當前公布的藥理學數據庫的信息的統計分析發現，中藥中存在大約有11萬個具有多靶點、弱結合特性的小分子[6]。如何理解這些分子的治療機制，并開發合適的藥物篩選技術是研究者面對的主要難題。鑒于目前的認識水平和發展成果，為了重新認識弱結合分子的重要性以及作用機制，我們需要重新定義弱結合藥物，并提出弱結合藥物研究的新方法和新技術。

2 中藥“弱結合－顯效”理論

一直以來，中藥弱結合分子作為藥物的發現來源被忽視，其原因主要有三點。第一，目前許多科研人員的慣性思維仍然是藥物與靶標需要緊密結合，他們認為弱結合藥物對其靶標不具有特異性，從而會與多個非目標靶標發生相互作用[7]。第二，認為弱親和力的分子對目標的結合量可能太低而無法推動反應。但是，如果局部濃度的弱結合劑足夠高，它可以推動平衡，導致相當大的配體結合。第三，目前的藥物發現方法無法篩選或者分析弱結合藥物或者弱的生物相互作用，比如藥物篩選時往往只保留分子庫中抑制常數為1 μM或者更低的分子，弱結合分子在多種篩選過程中被輕易的剔除了[7]。這些因素導致研究者無法有效的在中藥中發現弱結合藥物。

幸運的是，我國藥學家屠呦呦教授對青蒿素的研究促進了對弱結合藥物的認識。2015年屠呦呦教授因為青蒿素獲得了諾貝爾獎，隨后引發了青蒿素的研究熱潮。同年，新加坡國立大學和南京大學的研究人員用青蒿素類似物鑒定了124個與青蒿素共價結合的蛋白，指出青蒿素作用于多個靶標從而發揮療效[8]。2016年，上海生命科學院的研究人員指出青蒿素可能通過結合多個靶標，調節多條細胞通路發揮協同抗癌療效[9]。這些案例啟發我們，在中藥中存在著一類分子：在弱結合的情況下，可以通過作用于多個靶標達到治療效果。

研究者在中藥的研究中也發現了類似的現象。針對細胞炎癥模型MAPK通路的4個關鍵靶點ERK、JNK、p38和MEK1/2，研究者系統地開展了藥物抗炎和靶點結合力的關聯研究（天然產物400個，西藥分子200個）[10]。結合力評價發現：所有天然產物和上述4個靶點的結合自由能均大于-25 kcal·mol-1（弱結合力），而西藥分子則普遍低于-40 kcal·mol-1（強結合力）。例如，木犀草素和上述靶標的IC50在29.6-300 μM之間，沒有表現出明顯的靶點選擇性。而西藥PD0325901和MEK1能夠特異性結合，具有很強的親和力（IC50=0.33 nM）。然而，令人驚訝的是，所有分子中木犀草素的抗炎效果最佳。進一步研究發現，木犀草素的3個靶點（JNK+p38和MEK1/2+p38）呈現“并聯協同”作用，當其協同增效倍數超過一定閾值（CI＜0.9），即可激發顯著的生物學表型效應（圖1）[10]。此外，研究者在迷迭香酸研究中拓展了該發現，盡管該分子和 3個作用靶點 ACE，PTGS2，REN（IC50=30-500 μM）呈現弱結合效應，但是由于靶點之間的“串聯協同”，使其達到較好的血管舒張作用[11]。更加重要地，在復方熱毒寧注射液研究中，發現了其3個主要活性成分京尼平、東莨菪亭和綠原酸在采用和注射液同等含量聯用時，具有與注射液相當的抗炎效果，而3個成分單獨使用（與注射液同等含量）則幾乎沒有抗炎效果[12]。靶點研究表明：這3個成分分別靶向MAPK通路上下游的緊密聯系的3個靶點，即JNK,ERK,c-Jun（IC50均 ＞300 μM），在這條通路上激發了很強的“串聯和并聯協同”作用，形成了“多分子接力”較強抗炎效果。

以上這些發現給予研究者巨大啟發。由于人體內復雜的生網絡，當單靶點、強結合藥物在面對復雜疾病時（例如腫瘤、心血管病、阿爾茲海默癥等），無法取得預期的療效，而靶向多個靶點的弱結合藥物通過“串聯和并聯協同”等作用站展現出更優秀的治療效果。由此我們提出了中藥“弱結合-顯效”理論：如果一個中藥單體結合于多個靶點且親和力均較低，當其作用的靶點之間滿足特定的拓撲結構和網絡動力學條件時，可產生串聯或并聯協同作用，從而激發顯著的表型效應。這一理論也可以拓展到復方中多分子互作研究。

3 中藥“弱結合-顯效”研究評價新技術和新方法

為了重新認識中藥“弱結合-顯效”的重要性并理解其作用機制，我們需要在蛋白組尺度上定量和系統分析藥物-靶標相互作用，并預測藥物的表型反應，從而在浩瀚的中藥成分庫中篩選出符合“弱結合-顯效”理論的潛在藥物。2007年，英國Dundee大學藥理學家Hopkins首次提出了網絡藥理學概念(Hopkins 2007)，對藥物研發的理念、策略和方法產生了深刻的影響。科學家逐漸開始從生物網絡平衡的角度闡釋疾病發生過程、認識藥物與機體的相互作用并指導新藥發現。促進了網絡藥理學、多向藥理學、系統藥理學等新興學科蓬勃發展，為多靶標弱結合藥物的開發奠定了基礎。

圖1 （A）模擬兩個天然產物木犀草素（LT）和丹參酮IIA（TS）以及選擇性抑制劑PD（MEK抑制劑），FR（ERK抑制劑），SP（JNK抑制劑），SB（p38抑制劑）在10 μM濃度時對IL-6和TNF-α生成的抑制效果。這些化合物在10 μM時對靶標的抑制率由他們的IC50曲線推測得到。（B）細胞實驗測定的兩個天然產物和四個選擇性抑制劑在10 μM時對THP-1細胞產生IL-6和TNF-α的抑制效果

3.1 實驗測定弱結合藥物

考慮目前的實驗篩選方法，篩選弱結合藥物仍然是一項挑戰。一般情況，弱結合藥物或弱的生物相互作用由于篩選上和分析上的困難很少被研究。許多高通量篩選（HTS）試驗依賴于直接檢測方法，例如熒光反應，吸光度或活性率，這可能成為評價弱結合的障礙。由于實驗設計的局限性，高通量篩選過程會產生假陽性和陰性結果，尤其是評價存在弱結合化合物時。盡管如此，基于酶活抑制試驗的高通量篩選如果設計合理，仍可以檢測到半數抑制濃度（IC50）小于10-4M的弱結合化合物[13]。此外，還有一些可以篩選弱結合化合物的潛在方法，例如核磁共振（NMR）[14]，質譜（MS）[15]，X-射線晶體照相術[16]，親和色譜[17]，毛細管電泳[18]和表面等離子體共振[19]。這些方法在篩選弱結合藥物方面具有一定的實用性。但是需要消耗巨大的資源，無法高效的從中藥巨大的成分庫中篩選出合適的藥物。我們需要推出新方法和新技術以解決當前弱結合藥物篩選中遇到的困難。

3.2 計算方法篩選弱結合藥物

界定和預測弱結合藥物的多向藥理學效果需要定量的理解其靶標的結構和功能，還需要了解靶標和小分子在生物網絡環境下的相互作用[20]。此外細胞成分之間也通過類似網絡的方式發生相互作用進而行使功能[21]。網絡結構本身的動力學屬性很大程度上決定了互作分子的生物功能，因此與藥靶有關的生物網絡的結構可能幫助揭示弱結合藥物的作用模式[22,23]。許多疾病相關通路的數學模型已經被開發出來，具有闡明疾病機制和識別有效治療策略的潛力[24,25]。分析這些疾病相關分子網絡的性質可以發現潛在藥靶并理解他們之間的互作模式[26,27]。例如，一些特殊的信號元素，如PI3K，Akt和胰島素受體底物家族[28-30]，是多條信號通路的重要連接點，已被作為藥物開發中的重要靶標。模擬網絡行為表明部分抑制多個靶標比完全抑制單個靶標更為有效[5]。此外，為了定量分析藥-靶互作，可以從刻畫藥-靶互作的熱力學和動力學性質開始[31]，然后鑒定靶標被藥物結合后的構象和化學狀態[32]。這個過程主要依靠配體-蛋白的分子對接（docking）[33]，配體-蛋白復合體的自由能計算和分子動力學模擬[34,35]。這些計算的方法為我們篩選弱結合藥物提供了一定的思路，但是當前并沒有一個綜合的方法來確定中藥中的弱結合藥物，我們需要提出一個綜合性的方法和框架來解決弱結合藥物的篩選問題。

4 基于系統藥理學的弱結合分子篩選新方法和新技術

圖2 網絡基元動力學分析技術流程圖

為了探索藥理學新領域并合理設計弱結合藥物，有必要將那些相對獨立的計算和實驗技術整合到一個框架下面。針對目前篩選有效的多靶標弱結合藥物過程中存在的問題，研究者有機的整合通路及網絡分析，蛋白組范圍預測藥物-靶標相互作用以及藥代動力學模型，開發出一種用于尋找多靶標弱結合藥物的系統方法：基元模塊動力學分析（ESDA:Elementary subgraphs dynamics analysis）方法[10]。該方法，可以有效的預測細胞信號網絡對多點弱擾動的響應，隨后根據網絡的拓撲性質選擇合適的靶標組合，利用系統藥理學方法預測與靶標組合發生互作的化合物并實驗測定其結合力以及藥效（圖2）。首先，對一系列基元模塊進行動力學模擬來研究在多靶藥物作用下的網絡結構和動力學參數。其次，將基元模塊應用到經典的MAPK通路尋找最優靶標組合。再次基于這些靶標組合，利用系統藥理學方法，從巨大中藥分子庫中篩選候選的弱結合藥物。然后，采用分子動力學模擬和結合自由能計算來評價化合物與靶標的親和力，用激酶抑制試驗驗證預測結果。最后，在體外實驗驗證了這些多靶標弱結合藥物候選物的潛在療效。

4.1 弱結合成分藥物靶標預測

藥物在經過有機體的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）過程后，保留在體內的活性成分需要靶向生物大分子（DNA、RNA和蛋白質）來發揮藥效，因此藥物分子的靶標識別是藥物開發的關鍵。然而目前，只有化學藥物和少部分的天然產物具有靶標信息，大部分天然產物尤其是具有多靶標屬性的天然產物其靶標仍然不清楚，這顯然阻礙了我們開發多靶標弱結合藥物的進程。針對此問題，我們創新性的開發了靶點預測技術（SysDT）直接根據小分子的結構信息和靶點的一級序列信息來獲得小分子與靶標的互作關系[36]。同時鑒于蛋白的一級序列無法全面反映其與分子的互作信息，進一步利用開發的加權系綜相似度算法（WES）預測天然產物的靶標[37]。最后，利用藥-靶激活/抑制模式分析模型（PreAM）預測化合物-靶標的互作關系[38]。

靶點預測技術（SysDT）是一個大規模整合藥物、基因組和藥理學數據信息，借助人工智能技術實現了準確關聯藥物結構特征和藥理學表型的多重藥-靶互作分析技術：1）以DrugBank數據庫（http://drugbank.ca/）構建了一個包含6511藥物和3987個靶點的原始藥物-靶點關系數據；2）分別用Dragon程序（http://www.talete.mi.it/index.htm）和 ProFeat web sever（http://jing.cz3.nus.edu.sg/cgi-bin/prof/prof.cgi）計算分子述符和蛋白描述符；3）隨后綜合利用隨機森林（Random Forest，RF）和支持向量機方法（Support Vector Ma-chine，SVM）建立了一個準確關聯藥物結構特征和靶點藥理學表型的多重藥-靶互作分析技術。該方法可以直接根據分子的結構特征預測出其潛在的靶標。

加權系綜相似度算法（WES），通過挖掘特定配體群的系綜特征，結合生理參數，依靠貝葉斯網絡整合技術，實現了蛋白分子互作的準確預測（＞79%）：從BindingDB數據庫中得到包含了inhibitory(Ki)和IC50信息的98327個蛋白-配體關系，其中包括1788個蛋白和68777個分子；利用CDK程序和Dragon程序計算分子描述符；識別出配體中與藥理學信息相關的關鍵結構特征；通過評估總體相似度（整體）而不是單一的配體判斷來確定分子和靶標的親和性；通過貝葉斯網絡和多變量核心方法整合標準化綜合相似度（Z score）進行分子靶標預測。

藥-靶激活/抑制模式分析模型（PreAM）是運用超平面分割技術來提取靶點蛋白中參與決定互作模式的結構因子，并整合化合物藥效團特征的新策略構建的一個高準確率的藥物激活/抑制算法：來自DrugBank數據庫的獲得6006個已知激活/抑制信息的藥物-靶標關系，其中包括1251個激活關系和4755個抑制關系；分別用Dragon程序（http://www.talete.mi.it/index.htm）和 ProFeat web sever（http://jing.cz3.nus.edu.sg/cgi-bin/prof/prof.cgi）計算分子述符和蛋白描述符；利用隨機森林（Random Forest，RF）的方法訓練出一個藥物-靶標的激活/抑制信息分類器并用于新化合物-靶標互作關系的預測。

綜合上述3個模型預測出化合物的潛在的靶標，并為后續的多靶標弱結合藥物篩選奠定基礎。

4.2 弱結合藥物多靶點擾動模擬

針對特定的疾病機制開發多靶標弱結合藥物，首先需要了解該疾病機制所涉及的功能蛋白或信號分子等要素，同時需要了解這些要素所處的復雜網絡環境。細胞網絡的平衡原則使得細胞對分子擾動具有彈性的同時又具有對微妙的輸入信號的敏感性。洞悉這種機制或許能夠利用細胞的控制回路加快多靶標弱結合藥物的開發進程，獲得藥效更好、劑量更低和耐藥機率更少的藥物[39]。在生物網絡中，絕大部分成分都不是孤立的，或多或少的與其他成分具有關聯，相互促進或者制約，使得系統處于動態的平衡。但不論網絡多么復雜，可能只存在為數不多網絡拓撲結構能夠有力的執行任何特定的生物學功能，那些存在較少參數約束的拓撲結構可能更為有利。根據生化細節和進化歷史，相同的網絡拓撲結構核心組可能是細胞行為的基礎[40,41]。因此，在面對復雜的、動態的生物網絡，有必要對其進行簡化，抽提出核心組件方便我們進行分析和運用。當前，一些科學家利用少數節點來簡化復雜的網絡結構，并模擬外界因素對這種簡化網絡的干擾，歸納總結了一些基本的網絡結構單元并研究他們的拓撲學和動力學特性[42-45]。

由此，我們在前人研究工作的基礎上進行總結和擴展，構建了一系列三成份的基元模塊（elementary subgraphs），基本包含了3個成份之間所有可能的互作方式。隨后用數學模型來模擬這些基元模塊動態行為，幫助我們更清晰的理解他們的結構特征。最終，我們提取出了33種復雜網絡中的核心組件（基元模塊）：由兩個靶標和一個下游效應器構成的三成分拓撲結構。根據這些拓撲結構的特點進行了分類，按照結構分成了串聯模塊和并聯模塊兩大類，包括11個串聯模塊和22個并聯模塊。隨后運用常微分方程對這些基元模塊進行了模型構建，并假定存在兩種靶標抑制劑對基元模塊進行擾動。模擬這些基元模塊在多點擾動下的響應情況來探索哪些基元模塊存在協同效應，而哪些基元模塊是拮抗效應，并且探索動力學參數對這些協同/拮抗模塊的影響。最終，我們根據模擬結果將基元模塊分為18個非參數依賴模塊和15個參數依賴模塊（圖3）。這些模塊為理解復雜網絡的基本特征提供了一種方法，并為篩選弱結合藥物的網絡拓撲特征奠定了基礎。

4.3 弱結合藥物最優靶標組合

針對一個特定的分子網絡開發多靶標藥物，首先要面對拓撲結構復雜，動力學參數多變，多途徑之間反饋、串擾等困難。在沒有弄清楚分子網絡的特征之前，針對網絡中的若干節點開發多靶標藥物是盲目的。原因在于分子網絡的魯棒性和冗余性，不恰當的擾動靶標組合往往得不到有效的系統響應，甚至產生不利影響。開發多靶標弱結合藥物首先要解決的就是靶標組合的選擇問題，基于優化的靶標進行藥物篩選不僅能夠獲得具有良好藥效的候選化合物，還能夠避免產生耐藥性等問題。

圖3 對33個基元模塊的進行動力學模擬分析協同效果

信號轉導通路是眾多生物反應通路中的一種，是生物體最基本也最重要的組成要素，幾乎所有的生命現象都與細胞內信號轉導有關。而信號轉導的失調與多種疾病的發生發展具有直接或間接的關系[46]。了解信號通路的特征有利于我們有目的性的開發多靶標弱結合藥物。在眾多的細胞內信號中，MAPK信號通路是一個在進化上相當保守并且被廣泛研究的信號通路，它在調節機體對應激和炎癥的響應方面扮演著重要角色[47,48]。因此，我們利用前人實驗獲得的和自己估計的動力學參數，通過常微分方程構建了濃縮的MAPK信號通路模型（圖4）。并基于網絡基元模塊理論，在這個真實的生物網絡中探尋符合非參數依賴或參數依賴的基元模塊以獲得最優靶標組合。簡單來說，我們首選選取了該信號通路中的經典藥靶進行組合擾動，以兩種炎性因子的生成量來評估系統響應情況。擾動模擬包括了對單靶標的強擾動，對串聯模塊靶標的弱擾動以及對并聯模塊的弱擾動。最后根據下游炎性因子生成受到抑制的程度選擇合理的靶標組合，發現對3個串聯模塊多點弱擾動后，只有組合抑制MKK3/6和p38表現出對IL-6和TNF-α理想的抑制效果，而對于12個并聯模塊，同時抑制ERK和p38表現出對IL-6和TNF-α最好的抑制效果。此外，多點弱擾動的5個最優靶標組合中都含有p38，表明針對MAPK信號通路開發多靶標弱結合抗炎藥時，優先考慮含有p38的靶標組合。

4.4 弱結合藥物篩選與驗證

當前的實驗手段篩選多靶標弱結合化合物存在很大挑戰，用計算模擬的方法作為輔助手段可以降低多靶標弱結合藥物篩選的難度，節約時間和提高成功率。為此。當前，我們利用系統藥理學方法中的靶標預測模型和互作類型預測模型對中藥中全部小分子進行了靶標和互作方式預測，根據MAPK信號通路靶標組合反向篩選獲得了32個多靶標化合物，這些化合物大部分被報道具有抗炎活性，一定程度上說明我們的前期的工作的可靠性。其次我們采用分子動力學模擬以及結合自由能計算的方法初步評價候選化合物與靶標的親和力。隨后選取木犀草素與丹參酮IIA作為多靶標弱結合化合物，以幾種激酶抑制劑作為單靶標強結合化合物對照，進行了體外實驗驗證。結果表明，在酶學水平上木犀草素和丹參酮IIA對其靶標的IC50在微摩爾濃度范圍，遠大于現有的激酶抑制劑，但是在細胞抗炎實驗中顯示出與激酶抑制劑相當甚至更好的藥效。

綜上所述，我們系統地分析了網絡基元模塊的性質，并利用基元模塊選取信號通路中的最優靶標組合，隨后基于系統藥理學方法篩選出多靶標弱結合藥物。這些結果，表明基于系統藥理學篩選多靶標弱結合藥物是一種切實可行的方法，可以為新藥開發、老藥新用，天然產物的開發利用提供新思路。

圖4 數學模擬MAPK信號通路

5 中藥“弱結合-顯效”理論和方法在活血化瘀機制的驗證和應用

活血化瘀是中醫的一個重要理論和治療原則。研究者以典型血瘀型冠心病為切入點，著眼于“弱結合-顯效”這一新視角，從中藥作用靶點，起效模式等方面出發，以川芎、丹參和三七典型活血化瘀中藥為例開展研究。發現了這些草藥共同作用于冠心病相關靶點13個且結合力均較弱（IC50＞300 μM）。例如川芎內酯（ligustilide）與PTGS2，GABRA1串聯協同抗血栓形成；丹參素A（salvianic acid A）與蛋白凝血因子Xa（F10），ADRB1，PPARγ和NOSs結合，并聯協同促進血管舒張[49]。這種“弱結合-顯效”模式在銀杏葉治療中風的活血化瘀機制中得到進一步證明[50]。此外，基于“弱結合-顯效”理論和方法，研究者闡明了紅花和山楂等單味藥治療CVD效果不顯著的原因：其主要活性成分黃杉素、丁香脂素、原紫草酸等與CVD的主要靶點ERB，PPAR為弱結合（＞500 μM）且不符合顯效協同模式。結合前期構建的CVD靶點數據庫（CVDSP，http://lsp.nwu.edu.cn/cvdsp.php），發現了丹參酮VI，黃杉素和丁香脂素3個分子的靶點滿足協同增效的拓撲結構和動力學條件，由此確定了一個治療缺血型冠心病最優組合：“紅山丹”（紅花+山楂+丹參，最佳質量比為1∶1∶2），在動物實驗上達到和同類西藥相當的療效[51]。

6 結論與展望

開發高親和力的選擇性配體是過去幾十年藥物開發的主導方式。然而由強效的先導化合物獲得的藥物候選物往往在藥物開發過程中具有較高的失敗風險率。同時，分析市售的高親和力藥物和天然產物表明療效與高親和力并無必然聯系。從經典的蛋白折疊到近來代謝、基因調控和信號轉導的最新發現，都表明在分子水平上，弱的相互作用在生物系統的分子識別中扮演著重要角色。以網絡生物學的觀點來看，弱相互作用有利于生物網絡的魯棒性和多樣性，因此集體的弱相互作用可能比單一的強相互作用對生物系統更具深刻的影響。

設計有效多靶標弱結合藥物的另一個關鍵問題或許是在復雜細胞網絡中尋找合適的靶標組合。盡管實驗工具例如高通量篩選有希望發現弱結合藥物，但通常是耗費時間且效率低下，而且呈指數增長的潛在藥物靶標組合也使實驗工具無法滿足需要。合適的計算模型和算法以及豐富的數據庫資源，能有效的減少尋找潛在靶標組合的搜尋空間。因此，系統的整合計算工具與實驗策略可以有效識別弱結合化合物，實現弱結合藥物在治療不同疾病表型上的全部潛力。

天然產物和他們的組合通常作用于多種藥物靶標，這些靶標包括并超出了目前FDA批準藥物的有限靶標空間，因此具有相當大的治療潛力。從這些天然材料里獲取的弱結合藥物真正有機會在發揮最大療效的同時最大限度的降低副作用。我們提出了一種可靠的方法來識別多靶標弱結合化合物。由于這種方法可以作為高親和力藥物研發的補充，我們可以想象更多的療法將會被重新發現。因此，如果更多的科學家開發藥物時不單是考慮緊密結合到蛋白上的化合物，同時也關注弱結合或者瞬時結合到多個靶標的小分子，新的藥物開發將具有充滿希望的美好未來。