復(fù)發(fā)性急性胰腺炎病因的研究進展

項紅梅，溫曉曄，金秀麗

（吉林省長春市中心醫(yī)院，吉林 長春 130021）

0 引言

復(fù)發(fā)性急性胰腺炎（RAP）是指急性胰腺炎（AP）發(fā)作超過2 次且2 次發(fā)作時間至少3 個月以上，每次治療病情緩解后臨床癥狀完全或基本消失，無胰腺內(nèi)外分泌功能及組織學(xué)改變。RAP 的發(fā)生率在10 %～20 %，國外報道發(fā)現(xiàn)，RAP 的發(fā)生率在可達30 %以上，嚴重影響患者的身體健康[1-2]。RAP 的發(fā)病機制較為復(fù)雜，盡早明確病因?qū)档驮摬〉膹?fù)發(fā)率有著重要意義，也是治療該病的關(guān)鍵所在，本文擬對RAP 病因的研究進展作出如下綜述。

1 梗阻性因素

1.1 膽源性因素

膽源性因素包括膽石癥、膽道狹窄、膽道感染、急慢性膽囊炎等，其中以膽石癥為主，可占30 %～60 %。膽石癥可分為膽道結(jié)石和膽道微結(jié)石，研究認為，當結(jié)石嵌頓于膽道上，會堵塞乳頭開口或者刺激乳頭水腫使乳頭產(chǎn)生炎性狹窄；再或者結(jié)石移位嵌頓于乳頭處，造成共同通道梗阻，膽汁排出受阻，淤積返流入胰管，導(dǎo)致AP 的發(fā)生，這是Opie 在1901年提出的膽胰“共同通道”學(xué)說[3]。隨著研究的不斷深入，近年來，“膽道微結(jié)石”已經(jīng)成為RAP 研究的熱點。膽道微結(jié)石一般是指直徑在2 mm 以下的小結(jié)石，包括膽紅素鈣顆粒、膽固醇結(jié)晶、碳酸鈣顆粒等。膽道微結(jié)石主要是通過乳頭對Oddi 括約肌產(chǎn)生刺激，導(dǎo)致Oddi 括約肌出現(xiàn)水腫、出血、功能紊亂甚至間斷性梗阻，最終導(dǎo)致RAP 的發(fā)生。

1.2 Oddi 括約肌功能障礙

Oddi 括約肌功能障礙（SOD）是RAP 形成的主要原因之一，在不明原因的RAP 病因中約占30 %～65 %。SOD 會導(dǎo)致膽汁、胰液排出受到阻礙，膽胰管壓力升高，研究表明，這可能與神經(jīng)體液調(diào)節(jié)紊亂、膽管微結(jié)石等有著密切關(guān)系[4]。膽胰壺腹括約肌壓力測定是診斷SOD 的金標準，但此方法風(fēng)險較大、難度較高，術(shù)后RAP 的發(fā)病率較高，因而臨床上應(yīng)用較少。有學(xué)者認為，膽囊切除術(shù)可減少RAP 的發(fā)生，但是大多數(shù)研究認為，膽囊切除術(shù)后不能有效防止RAP 的發(fā)生，這可能是由于膽囊切除術(shù)后不能有效防止膽總管結(jié)石的形成，且會影響到Oddi 括約肌功能[5-6]。

1.3 其他梗阻性因素

其他梗阻性因素包括胰膽管先天發(fā)育異常、胰管阻塞、十二指腸乳頭旁憩室（JPD）等。胰膽管先天發(fā)育異常包括胰膽管匯流異常、主胰管狹窄、胰腺分裂、環(huán)狀胰腺、十二指腸重復(fù)畸形等，會導(dǎo)致胰液引流不暢，發(fā)生RAP。胰管阻塞的原因較多，如結(jié)石、胰管狹窄、腫瘤、蛔蟲等，會導(dǎo)致胰液引流不暢，發(fā)生RAP。研究表明，JPD 與膽胰疾病存在密切關(guān)系，較大的憩室腔會導(dǎo)致腸內(nèi)容物潴留，壓迫膽總管和胰管，也會引發(fā)膽道逆行感染，誘發(fā)RAP 的發(fā)生[7]。

2 代謝性因素

2.1 高脂血癥

Klatskin 于1952 年第一次報道高脂血癥會引起AP 反復(fù)發(fā)作，隨后高脂血癥引起RAP 越來越受到人們的重視。有研究認為，高脂血癥患者往往伴有肥胖、脂肪肝等疾病，這會引起胰腺間質(zhì)和胰周脂肪的增生，從而導(dǎo)致RAP 的發(fā)生[8]。研究發(fā)現(xiàn)，RAP 的發(fā)生與甘油三酯（TG）關(guān)系密切，當TG≥11.3 mmol/L 時，容易導(dǎo)致RAP 的發(fā)生，且當TG≥5.65 mmol/L 時，血清呈乳糜樣，AP 及RAP 的發(fā)生率大大增加；當TG＜5.65 mmol/L 時，AP 及RAP 的發(fā)生率大大降低[9]。高脂血癥引起RAP 的發(fā)病機制可能與以下因素有關(guān)：①高脂血癥會損傷血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致前列環(huán)素分泌及合成的減少，也會刺激血小板激活，導(dǎo)致血栓烷素失調(diào)，產(chǎn)生過高的乳糜微粒，使胰腺微血管栓塞，最終導(dǎo)致胰腺缺血的發(fā)生。②甘油三酯被水解后會損傷血管內(nèi)皮細胞及胰腺腺泡細胞，游離炎性細胞，對白細胞產(chǎn)生激活，并產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，激活體內(nèi)的胰酶，導(dǎo)致RAP 的發(fā)生。此外，AP 也會損害胰島細胞，導(dǎo)致胰島素分泌不足，引起蛋白質(zhì)和血糖紊亂，致使血脂濃度升高，因而AP 與高脂血癥相互促進，在一定程度上會形成惡性循環(huán)。

2.2 糖尿病

在臨床上糖尿病合并AP 比較多見，研究認為，糖尿病患者AP及RAP發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者，而且隨著糖尿病合并AP 患者病情的加重，患者的住院時間會明顯延長[10]。研究認為，AP 及RAP 患者會影響自身內(nèi)分泌，刺激胰島β 細胞的產(chǎn)生，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生；而當糖尿病患者胰島素分泌不足時，也會導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪和糖代謝紊亂，使甘油三酯和游離脂肪酸水平升高，從而導(dǎo)致AP 及RAP 的發(fā)生[11]。

2.3 高鈣血癥

高鈣血癥主要見于維生素D 中毒、惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性甲狀腺功能亢進及妊娠期婦女中，高鈣血癥會引起AP 及RAP，其發(fā)病機理主要是血鈣會刺激胰腺分泌，且高血鈣會導(dǎo)致鈣鹽沉積和胰管鈣化，進一步發(fā)展會形成結(jié)石，阻塞胰管，導(dǎo)致AP 及RAP 的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，鈣濃度與胰蛋白酶活力呈正相關(guān)，血管升高會導(dǎo)致胰酶活力的增加，最終引起AP 及RAP[12]。

3 其他因素

3.1 吸煙與飲酒

在RAP 向慢性胰腺炎（CP）發(fā)展的過程中，吸煙和飲酒兩個因素較為重要。研究認為，長期吸煙與飲酒會促進胰腺大量分泌、十二指腸乳頭水腫及SOD，從而導(dǎo)致胰液引流不暢；而且酒精會導(dǎo)致胰管蛋白栓的發(fā)生，產(chǎn)生胰液排泄障礙，而且也會損傷胰腺腺泡細胞，產(chǎn)生AP。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙是AP 及RAP 發(fā)生的獨立危險因素，而吸煙的持續(xù)時間會導(dǎo)致AP 及RAP 復(fù)發(fā)風(fēng)險的增加，而且吸煙會抑制谷胱甘肽過氧化物酶活性，增加白細胞介素-6 水平，在一定程度上會導(dǎo)致胰蛋白酶原與胰蛋白酶抑制劑的失衡，對胰腺產(chǎn)生損害[13]。也有研究發(fā)現(xiàn)，飲酒與胰腺炎的發(fā)生存在密切關(guān)系，酒精會破壞淋巴細胞，而且吸煙和飲酒在一定程度上會產(chǎn)生相互作用，導(dǎo)致AP 及RAP 的發(fā)生[14]。

3.2 藥物及毒物

藥物是AP 發(fā)生的原因之一，世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫列出525 種藥物可能會導(dǎo)致AP 的發(fā)作，但是已經(jīng)明確的只有30 余種藥物。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，藥物性AP 的發(fā)病率在1.4 %～5.3 %，其中低齡、高齡及女性是發(fā)病的高危因素[15]。毒物會通過變態(tài)反應(yīng)對胰腺產(chǎn)生直接作用，影響胰腺的分泌和排泄功能，從而導(dǎo)致胰管堵塞，誘發(fā)AP 的發(fā)生。

3.3 腹部外傷與手術(shù)

腹部外傷與手術(shù)均有可能對胰腺造成直接和間接損傷，并影響胰腺的微循環(huán)功能，并對胰管阻塞產(chǎn)生作用，導(dǎo)致胰液逆流，誘發(fā)AP，其中腹部手術(shù)主要見于膽道及胃十二指腸手術(shù)。經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）會引起AP，其作用機制可能是造影劑會導(dǎo)致胰管高壓，而且反復(fù)操作會對胰腺乳頭產(chǎn)生刺激，導(dǎo)致水腫和胰腺腺泡的損傷，最終導(dǎo)致AP及RAP 的發(fā)生[16]。

3.4 妊娠

妊娠合并AP 及其復(fù)發(fā)在臨床上比較少見，且多發(fā)于妊娠中晚期，其作用機制可能為隨著子宮體積的增大會壓迫膽管和胰管，引起胰液引流不暢，激活胰酶原，導(dǎo)致AP 的發(fā)生。此外，妊娠會受到催乳素、孕激素、胰島素等多種激素的影響，促進物質(zhì)代謝的發(fā)生，增加TG 及血液黏稠度，導(dǎo)致胰腺產(chǎn)生微循環(huán)障礙，發(fā)生AP 及RAP。

3.5 自身免疫性及血管因素

自身免疫性胰腺炎在近年來的發(fā)病率逐漸升高，越來越受到人們的重視。研究表明，RAP 患者較正常人群更容易發(fā)生自身免疫性疾病，而且更容易復(fù)發(fā)，預(yù)后更差[17]。胰腺血供豐富，對缺血較為敏感，若發(fā)生血管病變，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、頸動脈粥樣硬化、血管炎等累及胰腺血管時，會導(dǎo)致胰腺組織缺血，最終導(dǎo)致AP 及RAP 的發(fā)生[18]。

3.6 遺傳性因素及基因突變

遺傳性AP 是一種常染色體顯性遺傳性疾病，但目前原因不明。研究表明，攜帶突變型CFTR 基因者的胰腺炎患者患病及復(fù)發(fā)風(fēng)險是正常人群的40 倍以上，對于遺傳性AP 患者而言，30 %以上的患者攜帶突變基因，12.5 %的患者攜帶CFTR 基因，10 %的患者伴有CFTR 功能障礙，而且基因突變患者會增加AP的易感性[19-20]。

4 小結(jié)與展望

隨著診療技術(shù)的不斷成熟，RAP 檢出率不斷增加，而明確RAP 病因是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。RAP 發(fā)病病因包括梗阻性因素、代謝性因素、妊娠、吸煙與飲酒、遺傳性因素等，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，在將來會有更多的技術(shù)應(yīng)用于RAP 的診療中，從而降低RAP病因檢測的遺漏和誤診，減少RAP 的發(fā)生，防治RAP患者進一步發(fā)展為CP。