甜菜堿及其在臨床中的應用

章文

（新鄉醫學院/河南醫學高等專科學校附屬醫院，河南 新鄉 453003）

0 引言

甜菜堿是一種天然物質，廣泛分布在麥麩、小麥胚芽、菠菜、甜菜、微生物和水生無脊椎動物等動植物中，因為它看起來像甘氨酸，有三個額外的甲基，因此甜菜堿也被稱為三甲基甘氨酸。膳食甜菜堿的攝入是人體甜菜堿的重要來源，甜菜堿主要分布在腎臟、肝臟和大腦中。除了膳食攝入外，甜菜堿還可以在體內由膽堿合成。甜菜堿的生理意義，一方面，甜菜堿作為甲基供體在甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉移酶（BHMT）催化下，使同型半胱氨酸形成蛋氨酸，主要發生在肝臟和腎臟；另一方面，甜菜堿是基本的滲透保護劑，主要積聚在腎臟、肝臟和大腦的細胞中，在高滲透環境下保護細胞、蛋白質和酶不受損害。

1 甜菜堿的生理功能

1.1 甜菜堿的滲透保護作用

高滲透可導致細胞內水分流出體積減小，不利于細胞存活。因此，為了平衡高滲透和保護細胞免于萎縮或死亡，細胞需要積聚不同類型的滲透保護劑，如甜菜堿、牛磺酸、山梨醇、無機鹽等等。甜菜堿與其他滲透保護劑相比，一方面能降低水分子溶解蛋白質的能力，穩定蛋白質結構；其次，甜菜堿可以增加細胞的細胞質體積和含水量，以防止高滲條件下的脫水收縮。因此大量研究表明，小到細菌，大到脊椎動物，細胞都需要吸收甜菜堿作為滲透保護劑，當組織處于高參狀態時，可以補充額外甜菜堿來對抗滲透壓力。

1.2 甜菜堿作為甲基供體

甲基化是動物體內必不可少的生化過程，如DNA和蛋白質的甲基化等。甜菜堿作為甲基供體在甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉移酶（BHMT）的作用下，向同型半胱氨酸轉甲基生成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。類似地，依賴維生素B12的蛋氨酸合成酶(MS)也可以催化同型半胱氨酸與從5-甲基四氫葉酸供體獲得甲基形成蛋氨酸。這些過程儲存了蛋氨酸，解毒了同型半胱氨酸，是臨床治療疾病的基礎。二甲甘氨酸有兩個可用的甲基基團，可能降解為肌氨酸，最終降解為甘氨酸。蛋氨酸作為底物進入蛋氨酸循環，在蛋氨酸腺苷轉移酶的作用下，生成s-腺苷蛋氨酸（SAM），SAM作為甲基化劑，去甲基化后轉化為s-同型半胱氨酸（SAH），一分子的SAH被水解成一分子同型半胱氨酸和一分子腺苷。此外同型半胱氨酸在依賴維生素B6的胱硫脒β-合成酶催化下，通過轉硫途徑生成胱硫醚。膳食甜菜堿作為甲基供體在各種含硫氨基酸的代謝均有重要影響作用。

2 甜菜堿的藥理作用

2.1 甜菜堿通過改善含硫氨基酸的代謝，降低氧化應激反應

含硫氨基酸如同型半胱氨酸、蛋氨酸、SAM、SAH和半胱氨酸參與各種代謝途徑，包括谷胱甘肽合成和蛋白質合成，以及各種甲基轉移反應。甜菜堿通過促進同型半胱氨酸形成蛋氨酸來直接影響同型半胱氨酸的濃度，減弱了同型半胱氨酸誘發的應激反應。同時甜菜堿將同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸，蛋氨酸在抗氧化作用中起著重要作用。

2.2 甜菜堿抑制轉錄因子核因子-κB（NF-κB）通路，減少炎癥反應

轉錄因子核因子-κB（NF-κB）通路控制著許多與炎癥相關的基因，這些基因包括促炎細胞腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1β和白細胞介素23。甜菜堿通過抑制NF-κB信號通路而發揮抗炎作用。

2.3 甜菜堿抑制NLRP3炎癥小體激活，發揮抗炎作用

早期的研究表明甜菜堿可以直接增加肝細胞中血紅素氧合酶-1的表達水平，這種作用可以抑制NLRP3炎癥小體激活，從而保護肝臟免受脂多糖和d-半乳糖胺誘導的炎癥。近年來的研究表明，甜菜堿對果糖誘導的非酒精性脂肪肝模型NLRP3炎癥小體相關蛋白有明顯的抑制作用，且呈劑量依賴性，如NLRP3和成熟半胱天冬酶-1，以及包括白細胞介素1β的促炎細胞因子水平。

2.4 甜菜堿調節能量代謝的作用。

據報道，甜菜堿對脂質代謝和糖代謝均有影響[1]。對脂質代謝，甜菜堿使用可恢復脂質合成和氧化之間的不平衡，有助于減輕脂肪堆積。對葡萄糖代謝，Mor gan的研究發現，甜菜堿補充可以改善非酒精性脂肪肝的胰島素途徑[2]，在另一個2型糖尿病的研究中也發現了類似的現象，甜菜堿能夠降低胰島素抵抗，促進糖代謝。

2.5 甜菜堿減輕內質網應激反應和細胞凋亡

有報道稱高同型半胱氨酸可以誘導錯誤折疊的蛋白質，最終導致內質網應激反應[3]，甜菜堿可以促進同型半胱氨酸轉化成蛋氨酸，維持半胱氨酸水平，減輕內質網應激。除了減輕應激外，甜菜堿還抑制細胞凋亡。

3 甜菜堿在臨床中的應用

研究表明，甜菜堿對人類各種疾病都有益處，如肥胖癥、糖尿病、癌癥和阿爾茨海默病。

（1）在動物實驗中，膳食甜菜堿被證明對身體脂肪有積極的影響[4]。然而，很少有研究關注甜菜堿對人類肥胖的影響，甚至有些結果是矛盾的。目前的研究表明，血漿甜菜堿濃度與成年人體內脂肪含量呈負相關；血漿中甜菜堿濃度越高，脂肪分布越好[5]。但是在Schwab and Faver o的研究中，沒有發現甜菜堿的補充對身體成分的影響[6]。然而，在另一項來自Gao的研究中，對大量普通人群進行了分析，甜菜堿的攝入量越高，身體成分越好[7]。類似地，其他研究表明血漿甜菜堿濃度與人類非酒精性脂肪肝呈負相關，但是甜菜堿補充的結果有待討論。因此，為了獲得可靠的結果，需要更多的研究關注這一領域。

（2）許多動物研究表明甜菜堿與糖尿病密切相關。糖尿病導致血糖升高是由于糖代謝受損。血漿甜菜堿濃度是診斷人類糖尿病的不良預測因子[8]，血漿甜菜堿濃度可能與糖尿病并發癥有關，如微血管病變。研究表明，異常尿甜菜堿排泄與糖尿病密切相關[9]，但其診斷價值低于其他物質，如膽堿和二甲基甘氨酸。目前，只有一項研究調查了甜菜堿對糖尿病的影響。因此，為了確定甜菜堿補充是否有效，今后將需要更系統的研究。

（3）許多研究發現，甜菜堿的攝入與癌癥有關，如乳腺癌、肺癌、肝癌、結腸直腸癌和鼻咽癌。在這些研究中，較高的甜菜堿攝入量會降低患癌癥的風險。此外，研究表明，食用膽堿和甜菜堿(100mg/天)可以降低11%的癌癥發病率。然而，在一些研究中，發現了矛盾的結果，例如Lee發現結直腸癌與甜菜堿攝入之間沒有關聯。為了獲得可靠的結果，將需要開展大量對照試驗和前瞻性研究。

（4）最近一項研究表明，甜菜堿干預可以恢復高同型半胱氨酸引起的阿爾茨海默病，并減弱阿爾茨海默病患者的炎癥反應。這一發現進一步擴展了甜菜堿在人類疾病中的應用范圍。

4 結論

本文綜述了甜菜堿作為滲透保護劑和甲基供體的主要生理作用，并且講述了甜菜堿的藥理作用。這些作用主要與保護含硫氨基酸代謝免受氧化應激反應、抑制NF-κB和NLRP3炎癥小體活性、調節能量代謝以及減輕內質網應激反應和細胞凋亡有關。盡管在臨床應用中出現了一些矛盾結果，但甜菜堿的效益需要更多更廣泛的臨床試驗來揭示，并確保甜菜堿的藥用價值。