化學藥物雜質研究中風險控制的相關問題探討

萬順之

（正大天晴藥業集團股份有限公司，江蘇 連云港 222062）

0 引言

化學藥物中的雜質是指藥物生產期間由于降解、工藝以及原料等方面問題而出現在藥物中的其他物質，這些物質會對藥物的純度造成影響，同樣也會影響到藥物的實際療效，嚴重者甚至會因此而引發用藥者出現不良反應。由于現有的技術手段無法完全消除化學藥物中的雜質，因此只有制定各種藥物的雜質限度標準，以降低雜質對藥物藥效的影響。雜質的研究涉及到諸多方面，因此應當依據雜質特點進行系統化研究，做好雜質確認工作，同時還應考慮到現階段生產技術條件和水平，制定出科學合理的雜質控制措施，將風險降至最低。

1 化學藥物中雜質風險控制現狀

1.1 雜質控制理念落后

雜質控制是保證藥品質量安全的重要前提，然而國內的一些雜質研究過于重視數據分析的作用，使得雜質工作的效果不甚理想，與國際上一些優秀的雜質研究相比仍有較多不足。在藥品申報中，雜質控制不理想的情況時有出現，如此不僅會影響到公眾用藥的安全性，同時也會影響到我國藥品行業的發展[1]。雜質檢測方法不規范、雜質限度不明確、特定雜質研究缺乏經驗等都是當前國內比較常見的雜質控制問題，這些問題的出現無不是由于國內雜質控制理念落后所導致的[2]。值得一提的是，我國在2005 年頒布了《化學藥物雜質研究技術指導原則》，初步確立了藥品雜質研究的雛形，這對規范國內化藥雜質研究起到了不可忽視的作用。但是，與國際前沿的研究結果相比，國內的研究仍稍顯不足，國際上的雜質研究是以確保藥品安全性為前提依據，綜合多項藥品研究流程為一體的醫學研究，他們將雜質譜作為主線，不斷豐富雜質譜內容以提高自身的雜質研究水平[3]。也正因此，國際上的雜質研究水平始終能夠與藥物研發水平保持平行，甚至對雜質的遺傳影響等超前內容的研究也已提上流程并取得一定成效。目前國內，一些藥品企業對于雜質控制理念仍缺乏重視，在雜質控制上不愿投入人力物力研發，使得國內的藥品質量安全無法得到充足保證。

1.2 雜質控制技術落后

相比于國際上的一些發達國家而言，我國的藥品雜質研究起步較晚，因此雜質檢測與控制方面的技術力量相對薄弱，手段單一、方式固定是導致雜質控制成效不理想的主要原因。國際上的雜質研究無論是在技術理念上還是在檢測儀器上都有十足的優勢，他們不斷吸收新的科學成就，豐富自己的雜質研究數據庫，同時不斷研發新的雜質檢測分析儀器。國際上的色譜技術、光譜技術都獲得了較好的發展和應用，同時還有智能化的聯機系統使得研究更加完善[4]。我國在技術水平和檢測儀器水平上都落后于國外發達國家，檢測方法老舊，色譜技術遲遲未能更進一步，洗脫方式也較為落后，使得整體的雜質控制水平偏低。HPLC-UV 組合雖然在過去發揮了較大作用，但隨著時代的進步，這種技術的局限性逐漸顯露，該技術所提供的色譜圖無法反應真實的雜質情況，因此難以滿足現階段的雜質檢測要求。另外，國內常用的等度洗脫法也影響到了雜質控制效果，這種方法在面對復雜的藥物組成時難以在短時間完成雜質洗脫，而國際上比較常用的梯度洗脫則能夠調節不同的分析時間，大大提升了洗脫效率，并且在檢測靈敏度上也要高于等度洗脫。

2 化學藥物中雜質風險控制措施

2.1 革新雜質研究理念

國內相關企業及機構應當參見國際上一些先進的研究機構，學習他們先進的研究理念，加強對雜質研究的重視，提升雜質研究的水平與成效。革新雜質研究理念，要將藥物雜質研究作為藥物研究中的一項重點內容展開，要與制備工藝、質量研究、臨床應用、藥理毒理等內容聯系起來，使藥物雜質研究更加流程化、系統化[5]。雜質研究水平的提升并非一朝一夕便能完成的，因此要制定出一系列完整的措施和流程，從頭到尾保障雜質研究的可行性。制備工藝是雜質產生的上游，通過優化制備環境、改善制備工藝來從源頭上降低雜質含量，如此便能夠大大減輕雜質研究的工作量，提升工作效率。另外，加強與質量標準的聯動，將雜質控制與藥物成分含量、色澤等進行聯動互補，從而加強雜質管控在藥品生產環節的滲入。藥品終歸是要應用到臨床的，因此必須要將臨床中的一些毒副反應進行溯源求證，以便知曉毒副反應的出現是由雜質引起還是由藥物本身引起的，這一點在創新藥品的應用中尤為重要[6]。實際上，雜質研究貫穿于藥品研發、生產和使用的始終，這就表明雜質研究必須要做到系統性、階段性，必須要依據藥品所處的不同時期制定出不同的研究目標和準則，以確保雜質研究的客觀性和科學性。另外，在展開雜質研究時應當做好系統化的歸納整理工作，不斷完善國內的雜質研究資料庫，從整體上提升國內雜質研究的質與量[7]。

2.2 明確雜質限度

目前國內關于雜質限度的確定原則是在合理可行的前提下將雜質含量控制在最低，這其中所需要考慮的因素主要有四點，一是雜質毒性與活性，這是評估雜質可接受水平的第一依據，因為它關系到藥品的藥效發揮以及用藥安全性；二是生產水平，企業生產中制備工藝以及技術水平對雜質含量是會產生比較直接的影響的，因此必須要對這些客觀存在的生產物料進行評估考量；三是貯存與運輸條件，由于藥品需要經歷一定時間的貯存和運輸，因此必須要保證藥品可以在合理情況下仍舊保持原有的藥效與安全性；四是分析方法，必須要清楚地了解到所用檢測方法的線性范圍以及可接受的誤差區間，保證藥品質量安全。在制定質量標準時，要考慮將雜質含量標準納入其中，因為雜質含量關系到藥品的藥效發揮與用藥安全新。另外，生產企業的技術水平、管理水平、設備水平等也應納入考量范圍，督促其提升制備工藝的穩定性，保證藥品質量。對于特殊性質的雜質，應當充分了解其毒性與活性，并將其歸入特定雜質資料庫，豐富對特定雜質的處理經驗。對于一些創新藥物的雜質限度，應當充分結合藥理毒理與臨床研究結果，明確雜質含量對人體的產生影響的數值界限。確定雜質的限度必須要做到全盤考慮，通過實施動物安全性試驗來獲得雜質譜，通過雜質譜來確認可接受的安全范圍，收集臨床反應結果與藥理毒理數據，再結合工藝水平與存運水平后，制定出安全可靠的雜質限度。

2.3 加強雜質譜分析

雜質譜是提高雜質管控效果的重要保證，通過分析雜質譜可以比較全面的了解到雜質信息，從而制定出更加有效的檢測和洗脫方法。雜質譜包含了多種多樣的雜質信息，包括雜質來源、構成、含量、效應等，同時還能夠為今后色譜的建立提供充足的IP 信息，因此雜質譜的多寡直接關系到雜質管控水平的上限，這就需要各方企業與機構共同努力，不斷豐富雜質譜內容和種類，改善國內雜質研究環境。通過跟蹤雜質譜可以提升雜質評估水平，完善評估信息，了解到雜質可接受水平、量化生產時雜質含量波動、貯存運輸條件對雜質水平的影響等，為安全性評估提供豐富的參考依據。當前國內仿制藥較多，借助雜質譜展開對比分析可加強對仿制藥雜質的管控。另外，國內的研究機構可以與國外的雜質研究進行聯合，兩方共同合作，友好互助，豐富彼此的雜質譜資料庫。

3 結論

雜質控制作為藥品安全性保障的重要手段，應獲得長足發展，但這發展應當依靠各方協力，在技術、人力等方面加大投入，加強標準管控，不斷拓展雜質研究范疇，提升我國藥品的雜質研究水平，逐步與國際接軌，為公眾提供安全可靠的醫藥環境。