將臨床診療新進(jìn)展融于臨床專業(yè)分子生物學(xué)教學(xué)的案例分析

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(1.西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部；2.西安醫(yī)學(xué)院附屬寶雞醫(yī)院；3.西安醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院)

醫(yī)用分子生物學(xué)是高等醫(yī)學(xué)院校臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)二年級(jí)學(xué)生的必修的橋梁課程。分子生物學(xué)是一門發(fā)展非常快的前沿學(xué)科，其研究成果向臨床轉(zhuǎn)化也非常迅速，很多已經(jīng)在臨床使用的診療方法，在教材中并未體現(xiàn)。

案例教學(xué)法是根據(jù)教學(xué)目的的要求，教師事先編寫好病案，實(shí)施時(shí)在教師的指導(dǎo)下，組織學(xué)生對(duì)案例進(jìn)行閱讀、思索、討論、分析和交流的一種特定的教學(xué)方法，目的是通過(guò)臨床病例的提出和分析加深學(xué)生對(duì)分子生物學(xué)基本知識(shí)的理解，貫穿基礎(chǔ)與臨床，提高學(xué)生分析臨床病例問(wèn)題和解決臨床實(shí)際應(yīng)用的能力。我校臨床卓越醫(yī)師班為小班教學(xué)模式，學(xué)生整體學(xué)習(xí)能力及理解分析能力較強(qiáng)。在完成基本教學(xué)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，將科研與臨床新進(jìn)展融于教學(xué)中。比如，腫瘤的靶向用藥病例、藥物基因組學(xué)病例、臨床葉酸利用能力的檢測(cè)、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷、胚胎植入前的篩查與診斷、兒童耳聾基因檢測(cè)等構(gòu)建成病例分析的方式，融于教學(xué)中。

案例教學(xué)法過(guò)程實(shí)施的重點(diǎn)首先是病例的選擇，所選病例依據(jù)教學(xué)目的，具有實(shí)用性、典型性、先進(jìn)性病例，能夠激發(fā)自學(xué)的動(dòng)力和興趣。按照病例設(shè)計(jì)原則，設(shè)計(jì)出體現(xiàn)臨床及科研的新進(jìn)展的高質(zhì)量的病例。現(xiàn)將部分病案及應(yīng)用介紹如下：

1.在講遺傳中心內(nèi)法則時(shí)，提出瘋牛病。

首先讓同學(xué)們講出遺傳的中心法則，然后展示一個(gè)瘋牛病的病例。朊病毒的出現(xiàn)使得中心法則受到嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。朊病毒蛋白本來(lái)是正常蛋白(PrPc)，但是由于一些未知的原因，構(gòu)象從α-螺旋變?yōu)棣?折疊，變成致病型蛋白(PrPsc)。只要少量朊病毒就能催化神經(jīng)系統(tǒng)中的蛋白發(fā)生構(gòu)型變化，產(chǎn)生更多的朊病毒，從而漸漸破壞整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)。朊病毒特殊的結(jié)構(gòu)賦予了它不同于其他蛋白的驚人的抵抗力：高溫300℃仍有感染力；高壓滅菌不能變性；甲醛、強(qiáng)堿無(wú)法滅活；對(duì)紫外線、γ射線表現(xiàn)出很強(qiáng)的抵抗力；很多蛋白酶無(wú)法破壞它。

2.在講DNA的結(jié)構(gòu)與功能時(shí)，從串珠樣的核小體結(jié)構(gòu)引出循環(huán)游離DNA(cfDNA)。

給學(xué)生們一個(gè)唐氏綜合征的病例，提問(wèn)，怎么能在孕期發(fā)現(xiàn)診斷唐氏兒，然后用DNA的高級(jí)結(jié)構(gòu)引出cfDNA。放射自顯影與電泳結(jié)果顯示了cfDNA主要來(lái)自于細(xì)胞凋亡的過(guò)程。cfDNA測(cè)序的第一個(gè)商業(yè)化應(yīng)用于2011年推出，它通過(guò)檢測(cè)母體血液中的胎兒DNA片段來(lái)篩查常見的染色體疾病，如唐氏綜合征等。適合游離DNA檢測(cè)的疾病還包括腫瘤(循環(huán)腫瘤DNA)、中風(fēng)和自身免疫性疾病等。

3.在講真核基因組結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)章節(jié)時(shí)，提出基因多態(tài)性對(duì)臨床個(gè)體化用藥的指導(dǎo)。

給學(xué)生們一個(gè)孕期母親常規(guī)補(bǔ)充葉酸，卻出生了無(wú)腦兒的病例，讓同學(xué)們探究原因，引出基因多態(tài)性對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)意義。導(dǎo)致機(jī)體缺乏葉酸有兩個(gè)方面的原因：一是葉酸攝入量不足，二是由于遺傳(基因)缺陷導(dǎo)致機(jī)體葉酸代謝通路障礙，對(duì)葉酸不能很好地轉(zhuǎn)化成活性形式及活性葉酸的甲基不能很好的轉(zhuǎn)移，也就是葉酸的利用能力低下。5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)，基因677位點(diǎn)發(fā)生突變，將會(huì)導(dǎo)致酶活性和熱穩(wěn)定性下降。還有甲硫氨酸合成酶還原酶，其兩個(gè)SNP位點(diǎn)的改變都會(huì)引起人體利用葉酸的能力下降。這些孕婦在補(bǔ)充葉酸時(shí)，要加大劑量及延長(zhǎng)用藥時(shí)間，否則不能起到很好的預(yù)防效果。

4.在講基因突變及基因與環(huán)境相互作用章節(jié)時(shí)，提出耳聾基因的篩查。

給兩個(gè)案例，分別是“一針致聾”及“一巴掌致聾”的孩子。在中國(guó)人的耳聾當(dāng)中，第二個(gè)常見的突變基因是SLC26A4基因。它負(fù)責(zé)編碼一個(gè)叫Pendrin的蛋白質(zhì)。如果一個(gè)人的兩個(gè)SLC26A4基因拷貝都發(fā)生突變，就會(huì)導(dǎo)致先天性的顳骨畸形，不要讓孩子做劇烈的體育運(yùn)動(dòng)，并避免用力咳嗽和用力擤鼻涕，防止受到重?fù)簟＞€粒體DNA的第1555位A>G突變，和1494位C>T突變，這兩種突變本身并不會(huì)導(dǎo)致耳聾。但是當(dāng)一個(gè)人有這兩種突變之一、或者同時(shí)有這兩種突變的時(shí)候，就會(huì)對(duì)氨基糖苷類的藥物十分敏感，只要使用少量的氨基糖苷類的藥物，就會(huì)導(dǎo)致不可逆的耳聾。

5.在講信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)章節(jié)時(shí)，提出腫瘤的靶向用藥。

每個(gè)重要的信號(hào)通路講完，都提出一個(gè)靶向用藥的案例。

細(xì)胞凋亡通路，藥物靶點(diǎn)：BCL-2，代表藥物：Venclexta。JAK-STAT信號(hào)通路，藥物靶點(diǎn)：JAK，代表藥物：Xeljanz、Jakafi。MAPK通路，藥物靶點(diǎn)：BRAF、ERK、MEK、SRC，代表藥物：Zelboraf、Ralimetinib、Mekinist、Saracatinib。PI3K/AKT1/mTOR通路，藥物靶點(diǎn)：mTOR，代表藥物：Affinitor、Torisel。RTK/GF信號(hào)通路，藥物靶點(diǎn)：酪氨酸激酶TKI，代表藥物：Sprycel、Gleevec。

科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展給高等學(xué)校的教學(xué)帶來(lái)了前所未有的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。在臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)的醫(yī)用分子生物學(xué)的教學(xué)中，積極探索案例教學(xué)模式，關(guān)注臨床新的應(yīng)用進(jìn)展，發(fā)掘臨床案例與科研新進(jìn)展的相關(guān)性，注重分生基礎(chǔ)理論知識(shí)和醫(yī)學(xué)專業(yè)相結(jié)合。在課堂教學(xué)中要求學(xué)生經(jīng)過(guò)“提出問(wèn)題、建立假設(shè)、自學(xué)解疑、論證假設(shè)”的邏輯過(guò)程獲取知識(shí)。在我校對(duì)臨床卓越班進(jìn)行將臨床診療新進(jìn)展融于臨床專業(yè)分子生物學(xué)的教學(xué)，能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，提高合作學(xué)習(xí)的能力。通過(guò)這一改革，不僅鞏固了知識(shí)，增強(qiáng)了實(shí)踐能力，也培養(yǎng)了他們的創(chuàng)新精神。運(yùn)用新教學(xué)模式的1503班與改革前的兩屆相比，學(xué)生的學(xué)習(xí)成績(jī)和學(xué)習(xí)興趣明顯提高，基礎(chǔ)知識(shí)牢固，實(shí)踐能力增強(qiáng)，綜合素質(zhì)明顯提高，取得了良好的教學(xué)效果。

臨床班分子生物學(xué)采用病案教學(xué)法雖然具有很多優(yōu)勢(shì)，但目前適用于小班教學(xué)，學(xué)生人數(shù)過(guò)多的大教學(xué)班存在教師精力不足的問(wèn)題，有待在今后的教學(xué)實(shí)踐中逐步解決。