肺炎克雷伯菌感染所致肝膿腫侵襲綜合征病例分析并文獻復習

(1紹興市人民醫院感染科 紹興 312000; 2 復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所 上海 200040)

肺炎克雷伯桿菌(Klebsiellapneumoniae)引起的社區獲得性感染,最常見的為肺部及泌尿系感染。特定莢膜型肺炎克雷伯菌感染時,患者肝臟更易形成膿腫并導致轉移性并發癥:菌血癥、腦膜炎、眼內炎以及壞死性筋膜炎等,如出現上述1種或多種并發癥時稱為肺炎克雷伯菌肝膿腫侵襲綜合征[1]。近年來,亞洲多地報道了由該細菌導致的肝膿腫侵襲綜合征,我國肺炎克雷伯菌感染引起的侵襲綜合征并不罕見,近年來呈增加趨勢,病情進展快且預后差。本文對復旦大學附屬華山醫院近期收治的10例肺炎克雷伯菌所致肝膿腫侵襲綜合征患者的臨床資料進行總結,結合文獻復習分析此類病例的臨床特點和處理方法,以期提高對肺炎克雷伯菌感染所致肝膿腫侵襲綜合征的認識,有助于對患者進行早期及時治療,盡量降低后遺癥的發生率。

資 料 和 方 法

一般資料2015年1月至2017年10月,復旦

大學附屬華山醫院共診斷10例肺炎克雷伯菌感染引起的侵襲綜合征患者(排除多次住院患者)。其中女性2例,男性8例,平均年齡47.1歲,8例患者合并糖尿病,2例患者無基礎疾病。其中病例4是在當地旅游爬山后發病,病例6在歐洲旅游期間發病,病例8在澳洲旅游期間發病,其余患者發病前無特殊。

檢查方法對10例患者進行影像學檢查(腹部B超或CT)及眼部檢查(眼底檢查、眼部B超或眶內CT)及輔助檢查(血常規)。對患者的肺穿刺液、肝穿刺液、血液及眼內容物等進行病原學檢查,獲取藥敏報告。

結 果

臨床癥狀10例患者均是以發熱起病,短期內出現了眼部癥狀如視物模糊,失明等表現,還有患者合并有咳嗽、乏力等表現(表1)。肝外侵襲部位最常見為眼睛、血流、肺部、胸膜、心包、腎臟,甚至神經受累等。

表1 10例患者臨床表現和輔助檢查Tab 1 Clinical manifestations and auxiliary examination of 10 patients

T2DM:Type 2 diabetes mellitus;WBC:White blood cell;CRP:C-reactive protein.

影像學檢查10例患者在腹部B超或CT上均有膿腫的表現,多個患者合并有肺膿腫、胸腔積液等表現(表3)。

眼部相關檢查10例患者均出現程度不等的眼底視網膜滲出、出血、剝離,晶狀體混濁,眼部B超或眶內CT可發現眼球內緣梭形稍高密度,視網膜脫離等。

輔助檢查6例患者出現白細胞明顯升高,8例患者中性粒細胞升高明顯,5例患者血小板下降明顯,2例患者血小板升高明顯,9例患者超敏C反應蛋白升高明顯(表1)。

病原學檢查及藥敏報告10例患者均有病原學依據(表2):其中3例在肺穿刺液培養中可見肺炎克雷伯菌,2例在肝穿刺膿液培養可見該菌,4例多次血培養均可見該菌;其中1例同時在血和眼內容物培養到該菌,1例在眼內容物二代測序中檢出。病例4因常規培養未檢出致病菌而無藥敏報告,另有3例患者的肺炎克雷伯菌為產超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrum β-lactamase,ESBL),對亞胺培南、替加環素、阿米卡星等抗菌藥物的敏感性較好,而對大部分β-內酰胺類抗菌藥物的耐藥率較高,6例非產ESBL的肺炎克雷伯菌對一、二代頭孢菌素的耐藥率較高,對氨基糖苷類、氟喹諾酮類、頭霉素類、含酶抑制劑的β-內酰胺類及碳青霉烯類的耐藥率相對較低。

表2 肺炎克雷伯菌的藥敏報告Tab 2 Drug susceptibility report of Klebsiella pneumoniae

(1)The patient who had multiple blood culture reports recorded the drug sensitivity report of the first blood culture.(2)The pathogen was detected by the second sequencing,so there was no drug sensitivity report.(3)The susceptibility results of the blood and eye contents culture were the same.R:Resistance;S:Sensitivity;I:Intermediation;-:Negative;+:Positive.

治療及預后10例患者病初均靜脈使用抗菌藥物(表3),以三代頭孢、β內酰胺類酶抑制劑或碳青霉烯類藥物為主,其中8例患者聯合使用了氨基糖苷類或喹諾酮類藥物,后期序貫口服藥物。9例患者經過治療后好轉,1例患者因合并多臟器功能衰竭而死亡。

表3 10例患者的影像學表現和治療Tab 3 Imaging and treatment of 10 patients

CFZ:Cefazolin;AMK:Amikacin;PIP:Piperacillin;CXM:Cefuroxime;CTX:Cefotaxime;CAZ:Ceftazidime;CFP:Cefoperazone;CIP:Ciprofloxacin;CRO:Ceftriaxone;LVX:Levofloxacin;TZP:Piperacillin tazobactam;AMC:Amoxicillin/clavulanate potassium;ATM:Aztreonam;IMP:Imipenem;MER:Meropenem;CFS:Cefoperazone sulbactam.

討 論

肺炎克雷伯菌引起的肝膿腫首先在中國臺灣地區報道,隨后在新加坡、中國香港和韓國等亞洲多地報道出由該菌引起的肝膿腫侵襲綜合征,并逐漸成為一種全球性的疾病。有文獻將與人類多臟器侵襲性感染有關的肺炎克雷伯菌株定義為高毒力血清型肺炎克雷伯菌(highly virulence serotypeKlebsiellapneumoniae,hvKP),hvKP是患有糖尿病的亞裔患者肝膿腫的主要病原,可能與亞洲人群的糞便中該細菌的高負荷量有關[2]。hvKP雖然毒力強但對大部分抗菌藥物敏感,這種現象可能與其很難獲得耐藥相關的質粒,或者耐藥基因與毒力基因的不兼容性有關。本文報道10例患者均有肝膿腫及肝外侵襲表現,且均并發眼內炎致患眼失明或視力減退,部分病例合并有肺膿腫、血流感染、心包積液等。

肺炎克雷伯菌肝膿腫侵襲綜合征的發病率為3.5%～20.0%,總體預后尚可,死亡率為2.8%～10.8 %[3]。其發病機制不明,可能的機制包括宿主胃腸道黏膜保護屏障破壞,正常定植菌的播散、口咽定植菌的吸入,直接膽源性播散和血源性傳播。宿主的危險因素包括免疫受損(如糖尿病、嗜酒、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病和糖皮質激素的治療)。肝硬化、既往肝膿腫病史和尿路結石可能已是其危險因素。既往肝膿腫引起肝臟結構和肝膽管系統的血流變化,損傷Kupper’s細胞進而導致肝膿腫。也有研究認為流行地區旅行或暴露史也是一個危險因素,如我們的病例全部是亞洲血統,其中病例6和病例8均為在國外旅游時發病。6個獨立危險因素可以預測肺炎克雷伯菌肝膿腫嚴重并發癥[4]:血小板減少癥(<150×109/L);堿性磷酸酶> 300 U/L;膿腫內氣腔形成;急性生理和慢性健康評估Ⅱ評分(APACHE Ⅱ)>40;初始治療使用頭孢唑啉(而不是廣譜頭孢菌素);延遲引流。我們的10例患者中8例患者伴有糖尿病,其中5例出現明顯的血小板減少,外院使用一、二代頭孢菌素可能也是引起侵襲性綜合征的原因。也有研究發現APACHE Ⅱ評分≥20,急性呼吸衰竭和休克是任何部位轉移性感染的最大陽性預測因子;APACHEⅡ評分≥16,轉移性感染、感染性休克、急性呼吸衰竭、需要機械通氣和影像學上的氣腔形成是死亡的顯著預測因子,同時也發現膿腔引流是死亡的保護因子[5]。

最常見的遠處感染癥狀是眼內炎,腦膜炎和腦膿腫,其他的癥狀包括腰椎感染和脊髓炎、關節盤炎、膿毒性肺栓塞、肺膿腫、腎膿腫、壞死性筋膜炎、頸部膿腫、中耳炎、骨髓炎、關節炎、前列腺膿腫、門靜脈炎和腰大肌膿腫。感染性眼內炎主要通過血源性播散,眼部癥狀一般出現在細菌性肝膿腫診斷之后的48～72 h[6],也有可能這些感染和并發癥在發病時已經存在,無論是否已經使用抗生素,都是不可預防的。出現眼內炎癥狀的患者需要引起高度的重視,因為癥狀往往是細微的,容易被忽視,視力預后往往較差。這可能與眼部組織血管少,血供不豐富,炎癥吸收困難有關;在疾病早期可能已經出現了晶狀體的破壞、眼內壓升高和視網膜的脫離等。

肺炎克雷伯菌的莢膜多糖抗原與其致病力有關,共分為78個血清型,不同莢膜血清型之間毒力有差異,K1、K2、K5、K16、K20、K54、K57和KN1被認為是高毒力的莢膜血清型,其中K1是公認的毒力最強且最常見的莢膜血清型,尤其在糖尿病患者中最常見,高毒力性莢膜血清型在多個位點引起破壞性、侵襲性轉移感染[7]。有文獻報道,肺炎克雷伯菌的莢膜血清型與肝外侵襲臨床表現和預后并無相關性[3],故僅憑臨床表現難以區分致病菌是否高毒力血清型。在中國臺灣地區,肺炎克雷伯菌的K1和K2基因型一般與magA和rmpA基因伴存[8],這些基因引起高黏液表型的毒力增加,且體外對抗巨噬細胞的吞噬作用增加,從而增加了轉移感染的風險。Tan等[9]發現轉移性膿毒性并發癥通常是由血清型K1或K2引起的。肝膿腫侵襲綜合征以社區獲得性居多,一般是單種細菌所致的感染。菌株血清型可為患者總體預后提供參考。因本研究中患者發病分散,病原學數據多由外院獲得,故無法進一步分析其表型、血清型、基因型及菌株毒力實驗等。

在亞洲,頭孢菌素是治療肺炎克雷伯菌肝膿腫的最主要藥物;在美國,抗感染治療更傾向于聯合使用抗菌藥物。社區獲得性肺炎克雷伯菌很少產ESBL,本研究10例患者中3例培養的肺炎克雷伯菌產ESBL,因此靜脈三代頭孢菌素為治療非產ESBL肺炎克雷伯菌肝膿腫侵襲綜合征的首選,其在腦脊液和玻璃體內可以快速達到治療濃度。而碳青霉烯類抗生素是產ESBL肺炎克雷伯菌的首選藥物,本組8例患者進行了聯合治療。抗感染的療程因人而異,通常單發膿腫2～4周,多發膿腫6周左右[10]。早期應考慮玻璃體內使用抗生素,而不是單獨靜脈應用抗菌藥物。除經驗性抗生素治療外,引流是肝膿腫的主要治療策略,除非有多個微膿腫,在這種情況下,細針穿刺術對診斷和治療均有意義。對于APACHE II評分≥15的患者,積極的肝切除術比傳統的經皮穿刺引流效果更好[11]。總療程通常是引流成功后結合靜脈抗生素治療3～4周,持續引流1～2周,當引流物培養轉陰,或引流量<5 mL/天持續3～5天,且體溫正常后可以考慮夾閉或拔除引流管。

文獻回顧表明,有眼和中樞神經系統癥狀的糖尿病患者,尤其是亞洲血統的患者,早期診斷時需要考慮侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征的可能。有眼部癥狀的細菌性肝膿腫患者或肺炎克雷伯菌敗血癥的患者早期應進行眼科篩查。其他部位轉移性疾病的篩查應以臨床為依據,通過動態影像學觀察,立即和重復細菌培養并進行藥物敏感性試驗。有條件者可進行血清分型、細菌相關毒力因子檢測,明確診斷后應盡早充分引流。早期診斷和適當治療有助于預防災難性轉移并發癥、最小化后遺癥和改善最終臨床結局。