惡性胸膜間皮瘤(MPM)分期的研究進展

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(復旦大學附屬中山醫院胸外科 上海 200032)

惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma,MPM)起源于胸膜間皮細胞,是一種特殊類型的高侵襲性腫瘤。MPM可發生于胸膜的任何部分,發病年齡常見于40～60 歲。國外流行病學數據表明,MPM發病率呈上升趨勢[1]。我國尚無大規模的統計學資料,文獻報道MPM在我國的發病率有很大的地區差異性,在1～6/100萬之間,低于國外平均水平[2]。MPM的發病與石棉暴露有直接關系,國外大多數國家已經禁止應用石棉,而我國仍是石棉最大消費國。從石棉暴露到發病,大概有35年的潛伏期。學者估計在未來的20年中,MPM的發病將迅速增加,成為公眾健康難題[3]。但是,MPM的臨床資料有限,診斷困難,多為經驗性治療,有關MPM的許多問題目前仍處于探索期。其中MPM分期一直是研究最熱、爭議最多的議題。

MPM沿著臟層胸膜或者壁層胸膜彌漫性生長,并且侵襲周圍組織。由于胸膜的解剖結構、位置和MPM的特殊生長方式,準確估計腫瘤大小和局部侵犯范圍非常困難,因此MPM分期與其他惡性腫瘤不同,不能盲目套用其他腫瘤的原發腫瘤-淋巴結-遠處轉移(tumor-node-metastasis,TNM)分期方法。雖然MPM患者整體預后非常差,而且缺乏標準的治療方案,但是通過根治性切除和規范化療,仍可以延長部分患者的生存時間[4]。而MPM的準確分期有助于判斷預后及選擇治療方案,因此對MPM患者的準確分期尤為重要。

MPM的早期分期1976年,Butchart等[5]根據29例接受胸膜外肺組織切除術(extrapleural pneumonectomy,EPP)的MPM患者臨床特點,提出了MPM的第1個分期系統。此系統按照腫瘤的局部侵犯程度和遠處轉移情況直接將MPM分為4期。雖然該研究樣本量少,術后并發癥多并且患者的預后差,但是Butchart分期系統仍然在臨床上廣泛應用。現在看來該分期系統略顯粗糙,但在當時醫學影像學尚不發達的情況下,該系統為MPM的手術治療提供了重要的參考標準,具有劃時代意義。隨后,許多學者根據Butchart的四分期系統提出了不同的MPM分期。其中,Mattson等[6]將ButchartⅠ期心包浸潤患者歸類到Ⅱ期。Dimitrov 等[7]提出Butchart Ⅰ期應根據腫瘤大小分為兩類,Ⅱ期包括浸潤胸內筋膜和肺,Ⅲ期包括胸壁和心包浸潤,Ⅳ期包括縱隔、肺門淋巴結轉移,對側胸膜浸潤和胸腔外轉移。這些分期方法分別從不同方面優化了Butchart的四分期系統,但未有實質性改變。這些分期方法的不足之處在于:(1)對于原發MPM的侵襲部位不明確;(2)對MPM胸腔內轉移范圍的描述不完善;(3)MPM的淋巴結轉移和血性轉移特點未得到重視;(4) MPMⅡ期太寬泛而Ⅲ期又太狹隘;(5)分期系統與患者預后相關性差。

Sugarbaker等[8]分析52例多學科治療的MPM患者發現,肺門、縱隔淋巴結轉移的患者預后相對較差,并于1993年提出了新的四分期系統:肺門、縱隔或同側胸腔內淋巴結轉移為Ⅱ期;胸壁、心臟、食管或對側結構受侵為Ⅲ期。與Butchart的四分期系統相比,其最大的進步在于考慮到MPM淋巴結轉移特點,并對原發腫瘤胸腔內侵襲的結構進一步劃分。在隨后對183例經EPP完全切除MPM患者的隨訪分析顯示,該分期系統與患者預后有重要相關性[9]。連續MPM病例分析表明,分期系統Ⅰ～Ⅲ期患者分布較均勻[9]。Sugarbaker分期系統建立在外科切除標本的病理研究基礎之上,準確應用該分期的前提是完全切除MPM,且對淋巴結微轉移和標本切緣進行詳細評估。由于MPM患者預后差,手術治療效果有限,術后并發癥較多,可完全切除MPM的患者較少,因此MPM切除術式選擇爭議較大[EPPvs.胸膜切除/剝脫術(pleurectomy/decortication,P/D)]。在免疫組織化學和醫學電鏡技術尚未在臨床大規模應用時,部分標本病理可能無法證實MPM是否侵犯淋巴結,因此當時Sugarbaker分期的臨床推廣受到限制。

MPM的TNM分期由于MPM特殊的腫瘤生長方式和胸膜淋巴引流,MPM的早期分期系統并未采用傳統TNM方法。學者們曾普遍認為MPM患者的死因主要是局部腫瘤進展,壓迫和侵襲重要胸腔結構,比如心臟、肺、食管和主動脈。而且胸膜的淋巴引流是多方向的,MPM的淋巴結轉移模式也是多方向的,對MPM的淋巴結轉移的鑒定和分類較困難。早期對MPM的T分期研究較多,而N分期知之甚少,在這種情況下,TNM分期系統和四分期系統并沒有實質性區別。然而,TNM分期的多維度評價可以更全面地反映腫瘤進展程度,更準確地預測患者預后,因此有必要對MPM進行TNM分期。

Chahinian等[10]于1983年首次嘗試將TNM分期應用于MPM。Chahinian分期系統將原發腫瘤詳細劃分為4個階段:T1～T4,淋巴結轉移分為4個階段:N0～N3,血性轉移和胸腔外淋巴結轉移視為M1。總體分期為:Ⅰ期,T1N0M0;Ⅱ期,T1-2N1M0 或者T2N0M0;Ⅲ期,T3N0-3M0或者T1-3N2-3M0;Ⅳ期,T4N0-3M0或者 T1-4N0-3M1。Chahinian 綜合分析已有的分期系統并結合自己的臨床經驗提出的分期系統在當時并未引起重視。直到1995年,國際胸膜間皮瘤小組(International Mesothelioma Interest Group,IMIG)發布了MPM的TNM國際分期標準,該分期被UICC和AJCC采納后,MPM的TNM分期才逐漸被臨床醫師接受[11]。該分期系統綜合考慮原發腫瘤、淋巴結轉移和血行轉移特點,反映了MPM的自然史。與Chahinian分期不同的是:該分期系統將T分期進一步細化,將T1分為T1a和T1b;當腫瘤為T1～T3時,N1和N2患者為Ⅲ期;T4、N3或者M1患者為Ⅳ期。IMIG分期系統的特點是將支氣管肺淋巴結、肺門淋巴結、隆凸下淋巴結、內乳淋巴結、鎖骨上淋巴結或者斜角肌淋巴結轉移劃入不同的分期。

大部分MPM患者在初診時就已經是晚期,早期MPM患者非常少。隨著MPM發病率的增加和診斷技術的進步,越來越多的MPM患者在早期即可被診斷。在胸腔鏡下,部分患者表現為腫瘤局限在壁胸膜,而臟胸膜正常,這些極早期MPM患者手術完全切除率高,且預后相對較好。IMIG分期系統將Ⅰ期患者分為ⅠA期(T1aN0M0),ⅠB期 (T1bN0M0),以進一步對Ⅰ期患者采取針對性治療,并準確預測患者生存時間。T4表示局部進展晚期MPM,一般認為是不適合手術治療,多數上皮型MPM患者在M1之前,就已經進展至T4,T4與M1的生存時間無顯著性差異,因此IMIG分期系統認為T4與M1均屬Ⅳ期。

在IMIG分期系統基礎上,UICC發布了MPM最新的TNM分期[12-14](表1)。該系統的T分期與IMIG分期系統無實質性改變,仍將原發腫瘤局部進展分為T1～T4。在N分期,UICC分期系統更加重視區域淋巴結概念,將支氣管肺淋巴結、肺門淋巴結轉移、縱隔淋巴結、內乳淋巴結、隔上淋巴結和鎖骨上淋巴結定義為區域淋巴結;將非區域淋巴結轉移定義為M1。對于部分原發于壁胸膜和隔胸膜的MPM患者,由于局部腫瘤的直接侵襲,內乳淋巴結受累(N2)可能早于支氣管肺淋巴結或肺門淋巴結(N1)轉移。因此系統性淋巴結評估對MPM的分期十分重要[15]。現在學者普遍認為淋巴結轉移是MPM患者預后的不良因素,在手術中也強調對縱隔淋巴結的清掃,但是MPM的淋巴結轉移發生率和轉移途徑仍然未知。UICC分期系統對N的定義與非小細胞肺癌相似(表1)。與非小細胞肺癌不同的是,MPM的N1與N2患者的預后無顯著性差異(N3患者預后最差)[16]。在對MPM的淋巴結轉移研究不足的情況下,UICC分期暫時將N1、N2均劃入Ⅲ期,N3劃入 Ⅳ期。這種N分期的目的是為以后MPM淋巴結轉移研究制定國際標準,利于多中心大樣本研究。此分期系統仍將MPM分為4期(表1)。與早期的分期系統相比,UICC制定的TNM分期對MPM的縱隔內侵襲結構和淋巴結轉移的規定更加具體。早期的MPM分期認為局限在胸腔內的腫瘤均為早期(Ⅰ期或Ⅱ期),胸腔外結構受累則是進展期疾病(Ⅲ期或 Ⅳ期);最新的TNM分期認為,胸壁、心臟、縱隔和對側胸膜受累已是進展期疾病(Ⅲ期或 Ⅳ期)。此種分期為MPM的多學科治療提供了重要參考標準:對于Ⅰ期或Ⅱ期患者采用手術切除為主的綜合治療;對于Ⅲ期或 Ⅳ期患者采用以化、放療結合的綜合治療,避免EPP或P/D過度治療[15]。UICC分期方法自發布以來逐漸得到認同,但其臨床應用價值仍需要進一步研究。

目前的TNM分期系統仍有很大局限性,尤其是術前的準確臨床分期和N分期類型存在很大爭議。2016年,國際肺癌研究協會(International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC)發起了間皮瘤分期計劃,提供了胸膜間皮瘤數據庫,旨在為第8版UICC TNM分期系統提供參考。

IASLC搜集3 519例胸膜間皮瘤,對于T分期,509例患者只有術前臨床(clinical,c) T分期,836例患者只有病理(pathologic,p) T分期,642例患者二者均有。根據目前的TNM分期,術前臨床T分期進展程度越嚴重,患者的總體生存越差。但是臨床T1a期與T1b期患者的生存無明顯差異 (HR=0.99,P=0.95);臨床T3期與T4 期患者的生存時間也無顯著不同(HR=1.22,P=0.09)。術后病理T3期與T4期患者的生存具有顯著差異,而術后病理T分期與其他相鄰類別的患者生存差異并不明顯。值得注意的是,胸膜厚度及腫瘤的大體形狀(結節狀增厚/環狀增厚)與患者生存具有顯著相關性。因此,IASLC建議將T1a期與T1b期合并為T1期[17]。

該數據庫詳細分析了MPM患者N分期資料。Kaplan-Meier分析顯示cN0期,cN1期與cN2期患者總體生存無顯著差異(cN1vs.cN0:HR=1.06,P=0.77;cN2vs.cN1:HR=1.04,P=0.85)。根據pTNM分期系統,pN1和pN2患者的生存時間顯著短于pN0患者(HR=1.51,P<0.000 1),但是pN1期與pN2期患者的生存時間并無明顯差異(HR=0.99,P=0.99)。同時具有pN1及pN2淋巴結轉移的患者比單純pN2期(HR=1.60,P=0.007)及pN0期(HR=1.62,P<0.000 1)患者的預后更差。因此,IASLC建議將原N1、N2歸為一類(同側淋巴結轉移),胸腔內淋巴結轉移歸為N1,原N3重新分類為N2,取消N3分類[18]。

表1 惡性胸膜間皮瘤(MPM) UICC分期Tab 1 UICC staging system for MPM

IASLC數據庫cM1患者的中位總體生存時間是9.7個月,局部進展期(cT4M0及cN3M0)患者的中位總體生存時間是13.4個月,兩者具有顯著差異(P=0.001 3)。通過對患者的總體生存進行遞歸分析及進一步合并生成生存樹,IASLC建立了優化TNM分期系統:ⅠA期(T1N0),ⅠB期(T2-3N0),Ⅱ期(T1-2N1),ⅢA期(T3N1),ⅢB期(T1-3N2或any T4),Ⅳ期(any M1) (表2)[19]。

IASLC分期系統并不是完美的,比如沒有深入分析不同轉移部位的生存差異,也沒有探討多點轉移與寡轉移的預后區別。但是該分期系統比UICC分期的患者預后相關性更強。而且IASLC的研究證明了胸膜厚度與腫瘤形態的預后價值。因此,IASLC分期系統具有重要的臨床意義。更重要的是,通過整合29個國際研究機構的前瞻性數據集(1 566例)及回顧性臨床研究資料(1 953例),IASLC建立了大樣本、多中心的MPM數據庫。該數據庫為MPM的分期提供循證醫學證據,將促進MPM臨床研究的進一步發展。

MPM的分子生物學分期MPM患者的生存時間受多種因素影響,包括病理類型、石棉暴露、全身狀態、年齡等。TNM分期單純從臨床病理學角度對腫瘤分期,因而不能完全準確預測MPM患者的生存。對于所有腫瘤,局部浸潤和遠處轉移均是腫瘤生物學行為的具體表現,而癌基因、抑癌基因的遺傳學或表觀遺傳學改變才是腫瘤生物學行為的決定性因素。單純從解剖病理學對腫瘤進行分期有很大局限性,而研究腫瘤驅動基因的改變,對腫瘤進行分子生物學分期才能更準確地預測腫瘤的生物學行為,更早地判斷患者預后。腫瘤分子學分期不僅可以判斷腫瘤惡性程度,更能預測化療、放療的敏感性,從而實現腫瘤患者的個體化治療。近年來,腫瘤的基因組和蛋白組改變成為研究熱點,腫瘤的特異性驅動基因不斷被鑒定,腫瘤的治療也進入個體化和特異化時代。

表2 惡性胸膜間皮瘤(MPM) IASLC分期Tab 2 IASLC staging system for MPM

MPM分子生物學分期尚處于理論研究階段。實現MPM分子生物學分期,首先要鑒定它的特異性標志物。學者已經鑒定了多種MPM生物學指標,例如Mesothelin[20]、PDGFRB[21]、Midkine[22]、CD26[23]和EML4-ALK[24]。這些生物學指標改變揭示了MPM的發生、發展機制,為MPM的治療提供新的靶點。利用特異性標志物可以判斷MPM患者的放化療敏感性,也可以預測患者的生存時間,但應用于分子生物學分期仍需進一步研究。

結語隨著對MPM研究的不斷深入,分期方法從傳統四分期發展至國際規范的TNM分期。最新的TNM分期為MPM的治療提供了可靠信息,但是預測患者生存的特異性和敏感性有待提高。近年來提出的腫瘤分子分期為MPM的研究指明了方向。目前無論是單一治療或者綜合治療,MPM的治療效果均不理想[25-26]。MPM的分期、治療相關的諸多問題需要更為深入地多學科探索。基于分子生物學技術的轉化醫學研究有望進一步完善MPM的分期,并為MPM的治療提供有價值信息。