高血栓負(fù)荷ST段抬高型心肌梗死患者靜脈內(nèi)和冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予替羅非班對(duì)心肌組織灌注的比較研究

邱曉娜，馬洪山，張萍

有研究發(fā)現(xiàn)ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者罪犯血管常常處于急性完全閉塞狀態(tài)，血栓負(fù)荷較重，即使開通梗死相關(guān)動(dòng)脈仍有5%～15%患者遠(yuǎn)端心肌組織不能獲得有效灌注，甚至可能會(huì)發(fā)生心原性死亡及主要不良心臟事件，慢血流/無復(fù)流發(fā)生率達(dá) 5%～25%[1-2]。無復(fù)流會(huì)造成心肌微循環(huán)損傷，產(chǎn)生不良心血管事件，影響患者預(yù)后[3]。替羅非班是一類血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，針對(duì)血小板聚集的最后通路來發(fā)揮作用，可有效抑制血小板的聚集及后續(xù)血小板血栓的形成。本研究的目的是通過觀察不同途徑應(yīng)用替羅非班的臨床療效，探討冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班是否會(huì)改善心肌組織的灌注。

1 資料與方法

一般資料：根據(jù)《2012年中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》本研究選取2017年10月至2018年4月于我院行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的首發(fā)STEMI患者79例。根據(jù)替羅非班給藥途徑的不同將入選患者隨機(jī)分成急診PCI聯(lián)合靜脈內(nèi)替羅非班組（A組）39例、PCI術(shù)聯(lián)合梗死冠狀動(dòng)脈內(nèi)替羅非班組（B組）40例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國(guó)際通用診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)病在12 h以內(nèi)在我院行PCI的STEMI患者，同時(shí)成功置入雷帕霉素藥物洗脫支架。（2）冠狀動(dòng)脈病變符合以下條件：①病變位于冠狀動(dòng)脈近段或近中段；②“罪犯”血管非左主干；③冠狀動(dòng)脈內(nèi)有大量血栓影或提示有冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓的形態(tài)特征。（3）無抗凝、抗血小板禁忌證。（4）對(duì)鹽酸替羅非班無過敏。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）高熱或有感染者；（2）顯著出血傾向，對(duì)替羅非班或肝素過敏；（3）妊娠或哺乳期女性；（4）近期應(yīng)用過GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑進(jìn)行治療；（5）美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；（6）心原性休克；（7）嚴(yán)重肝、腎功能不全；（8）近期內(nèi)有外傷、腦血管意外、大手術(shù)病史；（9）貧血；（10）冠狀動(dòng)脈內(nèi)無血栓影。

血液標(biāo)本收集：所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者于入院時(shí)抽取靜脈血3 ml/管（促凝管），PCI后于第二天清晨6時(shí)再次抽取靜脈血3 ml/管，檢測(cè)人可溶性CD40L（sCD40L）及基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）蛋白的血標(biāo)本在室溫靜置30 min后3 500 r/s，離心15 min，保留血清，于-40℃冰箱保存，備用。Bio-Swamp品牌sCD40L及MMP-9 ELASA試劑盒均購(gòu)自昆明皇寶商貿(mào)有限公司，步驟嚴(yán)格按廠家提供的說明書進(jìn)行操作。

術(shù)前及術(shù)后常規(guī)用藥：患者入院后術(shù)前常規(guī)給予阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg口服。手術(shù)過程中經(jīng)動(dòng)脈鞘管注射肝素，達(dá)到肝素化，術(shù)中發(fā)現(xiàn)血栓后A組首先予以替羅非班10 μg/kg靜脈注射，繼而以維持量 0.15 μg/（kg·min）維持 24～48 h；B組經(jīng)抽吸導(dǎo)管行血栓抽吸，術(shù)后經(jīng)抽吸導(dǎo)管注射替羅非班 10 μg/kg，以維持量 0.15 μg/（kg·min）維持24～48 h。主要不良心血管事件包括復(fù)發(fā)心肌梗死、心律失常、心絞痛、輕微出血、血小板減少、死亡。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：數(shù)據(jù)均采用EXCEL表格進(jìn)行錄入，通過SPSS24軟件展開統(tǒng)計(jì)學(xué)研究分析，運(yùn)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差代表計(jì)量數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用百分比或率表示，兩組之間的比較通過獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者基本資料分析（表1）：兩組患者在性別，年齡，合并癥（高血壓、糖尿病、高脂血癥），梗死相關(guān)血管，置入支架數(shù)量等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

兩組患者臨床資料的比較（表2）：在PCI后即刻：B組與A組相比，心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）血流 3級(jí)比例明顯增高（87.5% vs 64.1%，P=0.015）；術(shù)后：B組與A組相比，2 h ST段完全回落率、術(shù)后10天血小板功能（PF）明顯降低（P＜0.05）；術(shù)后12 h B組患者血清中的sCD40L及MMP-9蛋白明顯低于A組（P＜0.05），且A、B兩組術(shù)后12 h sCD40L及MMP-9蛋白均較術(shù)前降低（P＜0.05）。住院期間主要心血管不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者基線資料比較結(jié)果[例（%），

表1 兩組患者基線資料比較結(jié)果[例（%），

注：A組：急診PCI聯(lián)合靜脈內(nèi)替羅非班組;B組：急診PCI聯(lián)合梗死冠狀動(dòng)脈內(nèi)替羅非班組。PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

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表2 兩組患者臨床資料的比較（

表2 兩組患者臨床資料的比較（

注：A組：急診PCI聯(lián)合靜脈內(nèi)替羅非班組; B組：急診PCI聯(lián)合梗死冠狀動(dòng)脈內(nèi)替羅非班組。PCI:經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；TIMI：心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn); PF：血小板功能;sCD40L：人可溶性CD40配體; MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶9。與同組PCI前比較*P＜0.05

A組 (n=39) B組 (n=40) T/X2 P值TIMI血流3級(jí) [術(shù)前/術(shù)后即刻，例 (%)]0/25 (64.1) 0/35 (87.5) 5.918 0.015 PCI后[例 (%)]2 h ST段完全回落情況 14 (35.9) 27 (67.5) 7.944 0.019術(shù)后10天 PF 1.41±0.19 1.25±0.19 -3.869 ＜0.001 PCI前sCD40L (ng/L) 162.25±80.82 166.66±112.51 0.199 0.840 MMP-9 (ng/ml) 1.41±0.99 1.24±1.15 -0.684 0.496 PCI后12 h sCD40L (ng/L) 130.63±58.978* 99.48±57.74* -2.373 0.020 MMP-9 (ng/ml) 1.00±0.55* 0.63±0.52* -3.100 0.003主要不良心血管事件[例 (%)]5.299 0.506復(fù)發(fā)心肌梗死 2 (5.1) 0 (0.0)心律失常 3 (7.7) 2 (5.0)心絞痛 2 (5.1) 2 (5.0)輕微出血 2 (5.1) 1 (2.5)血小板減少 1 (2.6) 0 (0.0)死亡 1 (2.6) 0 (0.0)項(xiàng)目

圖1 MMP-9、PF與sCD40L相關(guān)性分析圖

相關(guān)性分析（圖1）：對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)sCD40L與MMP-9、sCD40L與PF值有明顯相關(guān)性（r=0.697，P＜0.001；r=0.492，P＜0.001）。

3 討論

對(duì)于STEMI患者，急診PCI可以有效的開通梗死相關(guān)血管，及時(shí)恢復(fù)血流灌注，但仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)慢血流和無復(fù)流現(xiàn)象，可能是由于支架和球囊的擠壓作用，導(dǎo)致極易碎裂的血小板血栓破裂脫落，形成微栓子阻塞遠(yuǎn)端血管，也有研究認(rèn)為無復(fù)流實(shí)際是心肌缺血再灌注損傷的一個(gè)方面，心肌二次損傷，炎癥因子及免疫應(yīng)答參與其中，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常，使得 PCI 的療效不理想。防治無復(fù)流是減少主要不良心血管事件發(fā)生率的關(guān)鍵之一。替羅非班作為GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑，針對(duì)血小板聚集的最后通路來發(fā)揮作用，起效快，在給藥后5 min對(duì)血小板的抑制作用可以達(dá)96%[4]。但由于梗死相關(guān)動(dòng)脈多無前向血流導(dǎo)致靜脈用藥局部血藥濃度低[5]，因而在實(shí)際臨床應(yīng)用中，部分STEMI患者在進(jìn)行PCI聯(lián)合靜脈應(yīng)用替羅非班依然會(huì)有“無復(fù)流”的情況[6]。本研究從術(shù)后即刻TIMI血流分級(jí)、術(shù)后2 h ST段回落情況、術(shù)后10天血小板功能、術(shù)前及術(shù)后12 h血清中sCD40L及MMP-9含量及住院期間主要不良心血管事件發(fā)生率等進(jìn)行比較，結(jié)果顯示替羅非班可以有效的抑制血小板聚集，冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注替羅非班相比靜脈用藥能更好的預(yù)防無復(fù)流和慢血流，且不增加出血事件的發(fā)生，這與龐軍等[7]Meta分析結(jié)果一致。術(shù)后成功開通血管后TIMI血流分級(jí)及監(jiān)測(cè)抬高ST段回落情況可預(yù)測(cè)心肌組織的灌注程度，評(píng)價(jià)急性STEMI急診PCI療效及預(yù)測(cè)患者近期預(yù)后。本研究B組術(shù)后TIMI血流分級(jí)及2 h ST段完全回落率較A組明顯增高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予替羅非班能更有效的恢復(fù)心肌細(xì)胞的再灌注，對(duì)近期預(yù)后療效更好。血小板在STEMI的發(fā)病機(jī)制中有重要作用，在PCI中，強(qiáng)效和快速的血小板抑制作用可以降低圍手術(shù)期血栓及并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，降低無復(fù)流發(fā)生率。Sonoclot分析儀在血栓管理中較血栓彈力圖有更好的效果，能夠提供凝血進(jìn)程的全部信息，其中PF 由與分析儀相連的Signature viewer電腦軟件依據(jù)血液標(biāo)本結(jié)束液態(tài)階段（纖維蛋白多聚體形成）后凝血收縮的強(qiáng)度及速度（凝血收縮過程中Sonoclot曲線各點(diǎn)的微積分值）計(jì)算出的相對(duì)值，可反映血小板功能而不受血小板數(shù)量的限制[8]，本研究應(yīng)用Sonoclot監(jiān)測(cè)患者術(shù)后10天 PF值，結(jié)果顯示B組PF較A組低，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班可以更有效的抑制血小板功能，減少圍手術(shù)期血栓形成事件。 CD40L是腫瘤壞死因子超家族中的一種Ⅱ型跨膜蛋白，在多種細(xì)胞及血小板中表達(dá)，sCD40L 是血液中存在的CD40L的三聚肽片段，具有生物活性，MMP-9是一種Zn2+依賴性的中性蛋白酶，參與合成分泌炎性因子促進(jìn)炎癥發(fā)生[9]，sCD40L、MMP-9 等炎癥因子參與動(dòng)脈管壁的炎癥反應(yīng)，可貫穿動(dòng)脈粥樣硬化的始終，最終導(dǎo)致斑塊破裂[10]，有研究表明sCD40L的升高是急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者死亡率上升的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]，而Napole?o等[12]研究表明sCD40L水平與復(fù)發(fā)性缺血的風(fēng)險(xiǎn)有相反的關(guān)系，即低水平的sCD40L在AMI患者中是有害的。也有研究認(rèn)為sCD40L與冠狀動(dòng)脈疾病的血栓和炎癥缺乏相關(guān)[13]，目前血漿sCD40L和心血管風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系在文獻(xiàn)上是不一致的。本研究通過ELASA法檢測(cè)患者術(shù)中（肝素化后的血清）及術(shù)后12 h sCD40L和MMP-9的含量，結(jié)果表明，兩組患者術(shù)中血清sCD40L及MMP-9差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后兩組患者炎癥因子均有不同程度的降低（P＜0.05），冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班炎癥因子的降低更為顯著（P＜0.05），說明冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班可以更有效的下調(diào)sCD40L及 MMP-9蛋白的表達(dá)，對(duì)于心肌梗死的患者起到保護(hù)作用，早期應(yīng)用使患者明顯受益。我們猜測(cè)sCD40L在冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）的不同階段有不同的作用，急性期降低的sCD40L對(duì)患者是有益的，通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)sCD40L與MMP-9、sCD40L與PF值在某種程度上存在相關(guān)性，表明MMP-9可能通過CD40-CD40L通路發(fā)揮作用，抑制炎癥因子對(duì)降低血小板活化水平有輔助作用。本研究住院期間主要心血管不良事件發(fā)生率冠狀動(dòng)脈組有降低趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組出血幾率無明顯不同，無致命性出血事件。本研究結(jié)果表明經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班能取得較高的組織灌注水平，可能與抑制炎癥因子有關(guān)，不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究統(tǒng)計(jì)的心血管不良事件主要在住院期間，并沒有對(duì)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，且臨床試驗(yàn)具有很多不可控因素，可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成一定的偏差，本研究是小數(shù)據(jù)研究，存在一定的局限性，未來需要更多樣本進(jìn)一步研究。