膽汁淤積性肝病的正確認識與科學管理

陸倫根

膽汁淤積（cholestasis）是指肝內外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進入血液的病理學狀態。各種原因導致肝臟病變以膽汁淤積為主要表現的肝膽疾病統稱為膽汁淤積性肝病，膽汁淤積本身也會進一步加重肝臟的損害[1]。在臨床實踐中，除了消化和肝病科醫生會經常碰到這些疾病外，外科、婦產科、兒科和皮膚科醫師也經常會碰到這類患者。由于對其認識不完整，在臨床上未受到足夠的重視。此外，由于診斷標準不統一，加上治療和處理所用的手段和方法也不夠多，存在不少誤區。因此，很有必要對此類疾病進行新的認識和科學管理患者。

1 膽汁淤積的病因和分類

引起膽汁淤積的原因較多，常見病因主要有病毒（包括嗜肝和非嗜肝病毒）、細菌、真菌、寄生蟲感染、藥物和/或毒物、自身免疫、酒精、結石、腫瘤和遺傳代謝因素等。任何能引起肝細胞和膽管細胞損傷及膽道系統梗阻的因素均可導致膽汁淤積的發生。根據發生的部位可將其分為肝內和肝外膽汁淤積兩大類[2]。肝細胞功能障礙或毛細膽管、細膽管（＜15 μm，亦稱閏管或Hering管）和小葉間膽管（15～100 μm）病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝內膽汁淤積；間隔膽管（＞100 μm）、區域膽管（300～400 μm）、節段膽管（400～800 μm）、左右肝管、膽總管至壺腹部的病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝外膽汁淤積。大多數膽汁淤積性疾病是肝內膽汁淤積，而原發性硬化性膽管炎（PSC）可累及小和大的肝內膽管和/或肝外膽管，因此部分患者可同時有肝內和肝外膽管的病變。

根據細胞學損害的部位不同，可將膽汁淤積分為肝細胞性和膽管細胞性[2，3]：（1）肝細胞性膽汁淤積主要病因有敗血癥和毒血癥、病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、藥物或胃腸外營養、遺傳性疾病[如良性復發性肝內膽汁淤積（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）、進行性家族性肝內膽汁淤積（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）]、妊娠肝內膽汁淤積（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、紅細胞生成性原卟啉癥、惡性浸潤性疾病（如造血系統的霍奇金病和轉移性腫瘤）、良性浸潤性疾病（如淀粉樣變性、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病）、管壁發育異常（如先天性肝纖維化）、血管性疾病（如布加綜合征和靜脈閉塞性疾病）、肝硬化（各種原因）；（2）膽管細胞性膽汁淤積主要疾病和病因有PBC、PSC和合并自身免疫性肝炎重疊綜合征、特發性成人肝內膽管缺失癥、管壁發育異常（如膽汁性錯構瘤和卡羅利綜合征）、囊性纖維化、藥物性膽管病、移植物抗宿主病和繼發性硬化性膽管炎，后者包括各種膽石病、缺血性膽管病（遺傳性出血性毛細血管擴張癥、結節性多動脈炎和其他類型的脈管炎）、艾滋病和其他類型的免疫抑制相關的感染性膽管炎等。肝細胞和膽管細胞均有損害者稱混合性膽汁淤積。

膽汁淤積持續超過6個月稱為慢性膽汁淤積。膽管細胞和肝細胞受到損害導致膽汁分泌障礙時，肝細胞中就會出現膽汁酸濃度升高，高濃度的膽汁酸可觸發細胞死亡和隨后的肝纖維化。研究結果提示，膽汁酸是通過死亡受體介導的過程導致肝損傷。膽汁酸細胞毒性作用主要通過Fas和TRAILR2/DR5死亡受體發生，膽汁酸似乎并不增強TNF-α/TNF-R1的細胞毒性。

2 黃疸和膽汁淤積

黃疸（jaundice）是指由于血中膽紅素水平增高（＞34.1 μmol/L 或 ＞2 mg/dl）沉積于組織中,引起鞏膜皮膚黏膜及其他組織和體液發生黃染的現象。當膽紅素超過正常值但＜34.1 μmol/L時無肉眼黃疸，或稱為隱性或亞臨床黃疸。黃疸是許多疾病的一種癥狀和體征，多見于肝膽胰疾病。膽汁淤積和黃疸不完全等同，膽汁淤積包括膽紅素在內的全部膽汁成分淤積[1，2]。有些疾病僅有膽紅素代謝障礙，而膽汁其他成分分泌和排泄正常，如遺傳性高膽紅素血癥（Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征等）和溶血性疾病，這些患者僅有膽紅素升高，而ALP和GGT及膽汁酸并不升高。在大多數情況下，膽汁淤積和黃疸是并存的。但在膽汁淤積早期，僅有ALP和GGT及膽汁酸升高，可不一定出現黃疸。隨著肝膽細胞損害的加重，逐漸出現膽紅素的增高而出現黃疸。通常，只有當膽紅素超過34.2 μmol/L時，臨床上才有顯現的黃疸。因此，對于黃疸患者需排除遺傳性高膽紅素血癥和血液系統疾病。

3 膽汁淤積的診斷

膽汁淤積的診斷需通過詢問病史、體檢、腹部影像學和血清學（包括抗線粒體抗體和IgG4水平等）檢查以明確診斷。膽汁淤積以患者出現黃疸為特征，但成年患者起病隱匿需數年后才出現黃疸、疲勞和瘙癢等癥狀。血清學在疾病早期表現為堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）和 /或 γ- 谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）升高，后期可出現直接膽紅素水平升高。近期有研究提示，膽汁淤積性瘙癢癥患者血清自分泌運動因子（autotaxin，ATX）與瘙癢程度和治療效果密切相關[4]。此外，需排除肝外膽汁淤積后方可診斷為肝內膽汁淤積。因此，膽汁淤積性肝病診斷分3個步驟。首先是確定膽汁淤積是否存在，可通過血清學方法確定；接著影像學和內鏡檢查確定是阻塞性還是非阻塞性；最后綜合分析得出診斷[包括病因、肝組織病理學、ERCP和經皮肝穿刺膽管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）、MRCP 和基因檢測等。

目前，有關膽汁淤積的診斷標準尚有不少爭議。2009年歐洲肝病學會（EASL）膽汁淤積性肝病專家共識建議[3]AKP水平大于1.5倍ULN，并且GGT水平高于3倍ULN可診斷膽汁淤積性肝病。鑒于現狀以及利于國際交流，目前我國中華醫學會肝病學會制定的《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識》仍推薦2009年EASL膽汁淤積性肝病處理臨床實踐指南診斷標準作為膽汁淤積的診斷標準[2]，即ALP超過正常上限1.5倍，且GGT超過正常上限3倍。但需注意在一些特殊的膽汁淤積性肝病，如PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不高。

由于部分膽汁淤積患者的癥狀并不明顯，血清學檢查的特異性不高，因此組織學檢查很重要，能確定診斷。膽汁淤積的基本病理學改變是膽汁在肝小葉第3區的肝細胞、毛細膽管和庫普否細胞內儲積。肝細胞呈羽毛樣變性，伴泡沫細胞形成，毛細膽管內有膽栓形成。伴纖維間隔形成，最后出現肝硬化。還會引起肝細胞的改變，如肝細胞膽汁淤積、銅沉積和Mallory小體形成等，這些表現常提示膽汁淤積存在的時間較長，易導致肝臟組織的損傷[5]。

近年來，隨著基因診斷技術的深入發展及膽汁酸轉運體在維持膽汁平衡中作用的深入認識，有研究提出ATP8B1、ABCB11和ABCB4肝膽轉運體的基因突變可做為家族性肝內膽汁淤積診斷的標記物。此外，疾病的嚴重程度與上述基因的突變類型也密切相關[6]。較為遺憾的是，由于機體的功能往往受到諸多基因的調控，因此基因診斷多受到基因型和表現型存在差異的影響，不能充分被臨床應用。

4 膽汁淤積的治療

針對病因的治療是最為首要的治療方法。如停止使用致膽汁淤積的藥物、戒酒、治療自身免疫性肝病、抗病毒和抗菌治療都是治療膽汁淤積的根本途徑，亦可針對病因進行手術治療，包括內鏡介入治療和外科手術治療，如肝移植術等。

4.1 傳統治療藥物 有關膽汁淤積傳統的治療藥物有UDCA、S-腺苷蛋氨酸、考來烯案和激素等。1），UDCA是一種親水、非細胞毒性的膽汁酸，它是熊膽汁成分之一，其化學結構為3α，7β－二羥－5β－膽烷酸。在正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，約為1%～3%。國人在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病。1936年Iwasaki首先描述了UDCA的結構，接著人工合成成功，并在日本與維生素一樣作為保肝藥上市。1981年，Leuschner et al首先成功地應用UDCA治療膽石癥伴慢性肝炎患者，使膽結石得以溶解，后來發現UDCA對膽汁淤積性肝臟疾病，如原發性膽汁性肝硬化（PBC）和原發性硬化性膽管炎（PSC）有療效[7]。但有約20%～40%PBC患者對UDCA不應答或應答差，使用大劑量UDCA會加重患者病情，增加肝硬化、食管靜脈曲張和膽管癌發生的風險[8]；2），S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAMe） 是 1952 年 Cantoni GL發現的一種天然生理性活性分子。它存在于人體所有組織和體液中，包括肝臟。S－腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷合成酶作用下產生的化合物，它對體內轉甲基和轉硫基化過程起關鍵作用。現在，臨床上已用于治療妊娠期肝內膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、PBC、PSC、病毒性肝炎、酒精性肝病和肝硬化等所致的膽汁淤積，并顯示有一定的療效[9]。此外，尚可改善膽汁淤積所致的瘙癢、乏力等癥狀和血清生化指標。還有用腺苷蛋氨酸治療藥物性肝損傷、酒精性肝病、全胃腸道外營養并發膽汁郁積、自身免疫性肝炎、肝移植后功能性膽汁郁積癥等疾病的臨床報道。SAMe為體內的生理活性成分，耐受性好，長期大量應用未見出現的嚴重的不良反應；3），考來烯胺是一種具有降低血清膽固醇水平作用的不吸收陰離子交換樹脂，最早用于治療Ⅱa型高血脂，即高膽固醇血癥，可有效降低血清膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇。口服后不吸收，其所含的Cl-與膽汁酸交換，形成不穩定的絡合物被排出，糞便的膽汁酸排出增多，可減低膽汁酸肝腸循環，加速膽汁酸的排泄，從而降低血清膽汁酸水平，減輕膽汁淤積及其相關的癥狀，如瘙癢[10]。考來烯胺亦可在腸道內非特異性的結合膽紅素，降低血清膽紅素水平，進而減輕黃疸癥狀；4），糖皮質激素為有免疫機制介導的膽汁淤積患者可考慮應用的藥物，凡擬應用者，需充分權衡治療收益和可能的不良反應。

4.2 新型療法 1），反式維甲酸（ATRA）作為視黃酸受體（RXR）激動劑，可以有效減輕肝內炎癥、纖維化、膽管增生和膽汁酸含量[11]。一項臨床研究顯示，ATRA和UDCA聯合治療PSC可改善丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和補體水平，然而對ALP的影響并不顯著[12]；2），FXR激動劑如FXR受體不僅是介導膽汁酸代謝和腸道菌群交互作用的關鍵環節，而且參與了脂代謝和糖代謝。FXR激活可抑制膽汁酸的合成，升高膽汁酸清除率，減少肝腸膽汁酸重吸收[13]。臨床研究顯示FXR激動劑奧貝膽酸（obeticholic acid，OCA）可顯著降低 PBC患者 ALP、CRP、白介素-12（IL-12）、IgA、IgG和總膽紅素水平，減少高密度脂蛋白和甘油三酯的產生，并改善肝功能、肝細胞損傷和膽汁淤積，但患者出現瘙癢的比例增多[14]；3），PPAR激動劑，如PPARα受體在膽汁酸穩態和脂代謝過程中起著重要作用。PPARα作為核轉錄因子，可以通過刺激多藥耐藥蛋白的產生減輕炎癥并促進膽汁酸排泄[15]。臨床研究顯示泛PPAR受體激動劑苯扎貝特可降低PBC患者血清ALP和其他肝生化指標，同時改善患者肝纖維化和膽汁淤積性瘙癢。PPARα受體激動劑非諾貝特可降低PBC患者ALP、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、IgM水平[16]；4），腸道微生態制劑的應用。膽汁酸可減少膽汁酸敏感菌的豐度并促進其他種屬細菌的增殖，而紊亂的菌群也可以促進膽汁淤積的進展[17]。目前，常見的調控菌群的療法包括抗生素、益生菌、糞菌移植（FMT）等。抗生素治療效果差異較大，且與劑量有關。臨床研究顯示，大劑量甲硝唑可緩解PSC患者瘙癢，小劑量甲硝唑可顯著降低PSC患者總膽紅素水平[18]。萬古霉素可有效降低ALP水平并緩解疲勞、瘙癢、腹瀉和厭食等癥狀。此外，FMT可顯著降低PSC合并IBD患者血清ALP水平，并且無明顯的不良反應。益生菌治療CLD患者的療效尚不確切；5），去甲脫氧膽酸的應用。碳酸氫鹽在親水環境中可保護膽管細胞和肝細胞免受膽汁酸毒性的影響。由于去甲脫氧膽酸甲基缺失，可以通過進行膽汁分流和直接刺激膽管細胞分泌碳酸氫鹽的方式保護肝臟，從而為肝細胞和膽管細胞創造親水性更強、毒性更小的環境[19]。有關去甲脫氧膽酸治療膽汁淤積性肝病的臨床研究不多。與安慰劑組相比，PSC患者接受去甲脫氧膽酸治療后ALP顯著下降，呈劑量依賴性，并且較為安全。去甲脫氧膽酸已被用于III期臨床試驗，以進一步評估其療效和安全性（ClinicalTrials.gov 編號：NCT01755507）；6），間充質干細胞（MSCs）移植。MSCs可從骨髓中分離，具有多向分化和免疫調節功能。有學者指出，對UDCA無應答的PBC患者接受同種異體骨髓MSCs移植后，繼續接受UDCA治療，生活質量得到改善，ALT、AST、GGT和IgM水平顯著降低，且未觀察到MSCs相關的副作用[20]。然而，MSCs最佳劑量、給藥間隔和給藥途徑仍在探索之中。

4.3 其他療法 經上述治療無效者可考慮選用紫外線照射、血漿置換和體外白蛋白透析及鼻膽管引流等方法，如藥物和其他方法治療無效，可考慮肝移植。

·編后話·

膽汁淤積是臨床診療的熱點和難點，相關誤區眾多。例如：將膽汁淤積等同于黃疸，不區分肝內與肝外膽汁淤積，不區分肝細胞型與膽管細胞型膽汁淤積；不重視膽汁淤積的早期診斷和有效治療；忽視對肝內膽汁淤積性肝病患者的長期監測和隨訪。為此，本刊開辟“繼教園地”專欄，特邀本專業權威專家，針對我國膽汁淤積診療現狀及一些亟待解決的臨床問題進行專題講解，并通過有獎回答十條單項選擇題，了解大家對講座的理解程度，旨在提高臨床醫師對膽汁淤積性肝病的診療和管理水平。歡迎大家踴躍參與，在版權頁關注微信公眾號掃碼答題并留下聯系方式。

本刊編輯部