膽汁淤積性肝病的規范化診斷

洪佳，吳曉寧，尤紅

膽汁淤積是指膽汁形成、分泌或排泄障礙，不能正常流入十二指腸而逆流入血的病理狀態。肝內外各種原因導致的以膽汁淤積為主要表現的肝膽系統疾病統稱為膽汁淤積性肝病。膽汁淤積性肝病病因復雜，診斷困難。一般來說，膽汁淤積性肝病預后較好，但當病情較重、病程較長、發生在易感人群時，疾病可進展為肝硬化、肝癌，甚至死亡。對疾病進行正確的危險度分層對臨床實踐具有重要的指導意義[1]。本文將重點介紹膽汁淤積的規范化診斷，以幫助臨床醫師更好地管理疾病。

1 重視膽汁淤積的規范化診斷

長期以來，膽汁淤積性肝病的病名和診斷存在諸多問題，缺乏規范和統一，可能影響具體的治療方案的制定和臨床預后判斷，同時影響了人們對疾病進一步認識和研究。2009年歐洲肝病學會（EASL）、2015年中華醫學會肝病學分會、中華醫學會消化病學分會聯合中華醫學會感染病學分會相繼制定了膽汁淤積性肝病診療指南，均推薦將堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）超過正常上限的1.5倍，且γ-谷氨酰轉肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）超過正常上限的3倍作為診斷淤積性肝病的標準[2，3]。

規范膽汁淤積的診斷，以對患者的疾病進行正確的評估，制定恰當的診治策略，將有利于對疾病的研究和國際交流。

2 膽汁淤積性肝病的診斷需區分肝內外淤積部位

根據膽汁淤積發生的部位不同，膽汁淤積可分為肝內膽汁淤積和肝外膽汁淤積。肝內膽汁淤積與肝細胞功能障礙或肝內膽道病變有關。膽汁淤積性肝病以肝內膽汁淤積多見，但不限于肝內疾病。在臨床工作中需明確區分具體的淤積部位。

根據細胞學損害的部位不同，可將肝內膽汁淤積分為肝細胞性、膽管細胞性和混合性。肝細胞性膽汁淤積的病因主要包括病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、妊娠期肝內膽汁淤積、遺傳性疾病和各種原因所致的肝硬化等。膽管細胞性膽汁淤積主要包括自身免疫性肝病、藥物性膽管病、管壁發育異常和各種原因所致的繼發性硬化性膽管炎等。混合性膽汁淤積則指肝細胞和膽管細胞均有損害。

肝外膽汁淤積的病因主要包括膽管結石、腫瘤、胰腺疾病、膽管寄生蟲病和先天性肝外膽管閉鎖等。由于原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）可累及肝內外膽管，故PSC也可表現為肝外膽汁淤積。

3 膽汁淤積性肝病的診斷病因不同，標準不一

盡管國內外診斷膽汁淤積的標準較為一致，但這些標準仍存在缺陷，不適用于所有類型的膽汁淤積性肝病。不同病因所致的膽汁淤積發病機制有所不同，臨床表現差異較大，膽汁淤積在各個疾病中的診斷標準及具體指標不易統一。

根據受損靶細胞的不同，可將藥物性肝損傷分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型三類。目前，膽汁淤積型藥物性肝損傷有較明確的定義，即ALP≥2倍正常值上限（upper limit of normal，ULN）且R值（ALT實測值/ALT ULN）/（ALP實測值/ALP ULN）≤2[4]。ALP可能是藥物性肝損傷患者肝功能持續異常的獨立預測因素[5]。在妊娠期肝內膽汁淤積患者，指南推薦將空腹血總膽汁酸≥10 μmol/L作為主要的診斷標準之一[6]。病毒性肝炎出現膽汁淤積時，血清膽紅素升高較ALP和GGT更為突出，故病毒性肝炎防治方案中將膽紅素納入了膽汁淤積的診斷標準[7]。目前，膽汁淤積性肝病是否需要一個明確且適用于不同病因的統一的診斷標準，值得研究。

4 診斷膽汁淤積需綜合多種血清學檢測

膽汁淤積性肝病的診斷依賴于詳細的病史詢問、查體和輔助檢查。常用的檢測膽汁淤積的生化指標包括ALP、GGT、膽紅素、膽汁酸等。

ALP和GGT均表達于肝細胞膜和毛細膽管絨毛上，ALP主要分布于毛細膽管，而GGT分布于整個膽管系統。膽汁淤積早期可表現為ALP和GGT升高，治療后ALP的下降與疾病的臨床結局相關[8]。目前，國內外指南均僅納入ALP和GGT作為診斷膽汁淤積的標準，但該標準具有一定的局限性。如在病毒性肝炎膽汁淤積時，ALP和GGT升高并不顯著。在PSC患者，ALP水平波動較大，一部分患者血清ALP水平可能是正常的[8]。

總膽汁酸在肝內合成，并由肝細胞分泌至膽管，最終進入十二指腸。在膽汁淤積性肝病患者，膽汁酸可有不同程度的升高，可作為早期診斷膽汁淤積的血清標志物。研究顯示，高水平的膽汁酸可致肝細胞損傷，引發炎癥和氧化應激反應，最終導致肝臟纖維化和肝硬化[9]。總膽汁酸是診斷妊娠期肝內膽汁淤積最常用的指標[6]，其靈敏度高，且與胎兒圍產期結局密切相關[10]。但在其他原因所致的膽汁淤積性肝病患者，膽汁酸的診斷價值有限，并未納入到診斷標準中，可能與檢測方法未標準化或其特異性不高等原因相關。

在膽汁淤積性肝病進展時，膽汁排泄障礙，可表現為膽紅素的升高，以結合膽紅素升高為主。血清膽紅素水平可較好地反映膽汁淤積的程度[2]，且與疾病的預后密切相關。血清白蛋白、凝血酶原時間國際標準化比值等反映肝功能的血清學指標在反映膽汁淤積程度方面準確性不如膽紅素[11]。在單純性膽汁淤積時，谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平一般不高。當膽汁淤積導致肝細胞損傷時，也可出現ALT和AST升高。

另外，病毒學檢測、免疫學檢查等對于膽汁淤積性肝病的病因診斷具有重要的價值。當膽汁淤積懷疑有嗜肝病毒或非嗜肝病毒感染時，需完善相關病原學檢查。血清抗線粒體抗體陽性對原發性膽汁性肝硬化（PBC）具有高度的診斷特異性，抗核抗體陽性或抗核體蛋白抗體（抗SP100抗體）、抗核孔膜蛋白抗體（抗GP210）陽性時，對PBC的診斷亦具有一定的意義[12]。在PSC患者，可檢測出多種自身抗體陽性[13]，但通常這些抗體的特異性較差，診斷價值不大。血清IgG4≥135 mg/dl是診斷IgG4相關疾病的要點之一。血清IgG4≥2ULN可更準確地鑒別IgG4相關硬化性膽管炎與PSC或膽管癌[14]。還可完善血清鐵、鐵蛋白、銅藍蛋白、基因檢測等以明確有無相關疾病。

5 影像學檢查可有效區分肝內外膽汁淤積，并能評估肝纖維化程度

膽汁淤積的診斷需明確膽汁淤積的部位。常用的區分肝內外膽汁淤積的檢查方法包括腹部超聲、磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）、超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）、逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）等。

腹部超聲作為初篩肝內外膽汁淤積的一線檢查方法，具有操作簡單、無創等優點，但結果受操作者技術水平的影響，對膽管下端或壺腹部病變的診斷效能有限。ERCP是診斷肝外膽道梗阻的金標準，可在檢查的同時治療和解除膽道梗阻。但由于其為有創操作，存在并發癥風險，臨床應用受限。EUS和MRCP作為無創診斷技術，對診斷膽道系統疾病均具有較好的準確性。MRCP診斷膽道系統疾病的敏感性和特異性與ERCP相當[8]。EUS診斷的特異性與MRCP相當，敏感性可能較MRCP更佳[15]。因此，在不確定是否需要內鏡干預時，一般指南推薦首選MRCP或EUS評估肝外膽道梗阻情況[3]。如臨床表現與肝外膽汁淤積不符，且腹部影像學檢查無明顯異常，可進一步考慮是否為肝內膽汁淤積。

膽汁淤積性肝病可進展成肝纖維化或肝硬化。多種影像學方法在量化肝纖維化方面具有較好的應用前景，近年來發展較快。瞬時彈性成像（tran-sient elastography，TE）以彈性成像技術為基礎，操作簡單，應用廣泛。TE診斷膽汁淤積性肝病患者肝纖維化程度準確性較好[16]，對疾病長期預后的評估也有一定的意義。另外，無創診斷技術，如聲輻射力脈沖成像、磁共振彌散加權成像等亦可用來評估肝纖維化及疾病進展[16]。通過上述手段不能明確診斷時，可行肝組織病理學檢查進一步評估。

6 小結

引起膽汁淤積性肝病的病因較多，臨床表現多樣，有時診斷困難。在診斷膽汁淤積時，首先需明確膽汁淤積的診斷標準，判斷是否為膽汁淤積。另外，在診斷膽汁淤積時，需結合血生化指標、病毒學檢查、免疫學檢查和各種影像學檢查，明確膽汁淤積的部位和病因，規范膽汁淤積性疾病的診斷，以指導正確治療。

2019年第5期繼教園地單項選擇題

1.肝內膽汁淤積可以累及的膽管不包括（）

A.毛細膽管 B.細膽管 C.小葉間膽管 D.間隔膽管

2.可以同時導致肝內和肝外膽汁淤積的疾病是（）

A.原發性膽汁性膽管炎 B.原發性硬化性膽管炎

C.膽石癥 D.胰腺癌

3.肝細胞性膽汁淤積的病因不包括（）

A.病毒性肝炎 B.酒精性肝炎

C.妊娠肝內膽汁淤積 D.原發性膽汁性膽管炎

4.反映膽汁淤積最為敏感的生化指標是（）

A.堿性磷酸酶 B.直接膽紅素 C.總膽紅素 D.總膽汁酸

5..判斷肝外膽汁淤積最準確的手段是（）

A．腹部超聲 B.超聲內鏡 C.MRCP D.ERCP

6.下列哪種疾病不會導致肝內和肝外膽管擴張（）

A．膽石癥 B.原發性膽汁性膽管炎

C.原發性硬化性膽管炎 D.IgG4相關疾病

7.哪種疾病相關膽汁淤積以直接膽紅素增加為主（）

A.藥物性肝損害 B.病毒性肝炎

C.原發性膽汁性膽管炎 D.膽管癌

8.有助于原發性膽汁性膽管炎診斷的抗體不包括（）

A.抗線粒體抗體 B.抗SP100抗體

C.抗平滑肌抗體 D.抗核空膜蛋白抗體

9.兼顧治療肝細胞性和膽管細胞性膽汢淤積的藥物是（）

A.熊去氧膽酸 B.S-腺苷蛋氨酸C.考來希胺D.奧貝膽酸

10.妊娠期肝內膽汁淤積的治療首選（）

A.熊去氧膽酸 B.S-腺苷蛋氨酸

C.糖皮質激素 D.茵梔黃口服液