阿戈美拉汀治療失眠障礙的研究進展

張帆 合浩 冒才英 李曉霞 呂鑫

(云南省精神病醫院，昆明，650224)

1 失眠障礙的概述

1.1 失眠的定義 美國《精神障礙診斷與統計手冊第五版》(DSM-5)將失眠障礙定義為：入睡困難或維持睡眠困難，并導致白天的功能損害，時間為每周至少出現3晚、持續3個月以上，且不伴有其他睡眠問題[1]。根據國外的調查顯示，平均每3個成年人中就有一個人存在睡眠障礙[2]，而在中國，約45.5%的人被睡眠障礙困擾[3]。失眠是焦慮癥、抑郁癥、雙相情感障礙等精神疾病發病的獨立危險因素[4]。因此能有效治療失眠障礙，且不產生濫用、次日認知功能損害等不良反應變得尤其重要。

2 阿戈美拉汀與失眠障礙

2.1 褪黑素的代謝及生理作用

2.1.1 褪黑素的代謝 褪黑素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)是松果體分泌的一種內源性激素。松果體內褪黑素的生物合成包括以下幾個步驟：松果體細胞從腦血管中攝取L-色氨酸，并通過5-羥化和脫羧將其轉化為血清素；然后通過限速酶芳基烷基胺N-乙?；D移酶將血清素轉化為N-乙酰基-血清素，最后通過羥吲哚-氧-甲基轉移酶轉化為褪黑素。褪黑素合成后不儲存在松果體中，而是擴散到血液中，迅速到達身體的各個組織。褪黑素由細胞色素P-450酶代謝，最終生成主要的尿代謝物6-磺胺基甲酰胺[7]。

2.1.2 褪黑素的生理作用 褪黑素僅在夜間釋放，其已被證明能同步晝夜節律(白天的日照是抑制褪黑素分泌的因素之一)，它能改善睡眠潛伏期、持續時間和質量，集中參與抗氧化、晝夜節律維持、睡眠調節和神經元存活[8]。這些作用主要是通過下丘腦視交叉上核(SCN)的反饋來完成，這種反饋由褪黑素受體——褪黑素受體1(MT1)和褪黑素受體2(MT2)介導。SCN被認為是哺乳動物大腦的中心生物鐘，產生并協調整個身體的晝夜節律，包括松果體中褪黑素的合成節律[9]。褪黑素MT1和MT2受體在下丘腦視交叉上核(SCN)中濃度較高[10]，褪黑素通過激活SCN中的GABA能機制來抑制SCN神經元的放電，從而促進睡眠[11]。其中MT1與褪黑素的睡眠相關活性有關，MT2在褪黑素的時相移動活性中發揮更加重要的作用[12]。人類內源性褪黑素水平在自然睡眠前約2 h開始升高，5 h后達到峰值[13]，隨著睡眠的持續，褪黑素的水平逐漸下降，最終導致了早晨的覺醒，而日間(覺醒狀態)褪黑素幾乎都保持在一個較低的水平。無論是年輕人還是老年人，失眠障礙患者夜間血漿褪黑素水平往往低于健康對照組[14]。褪黑素水平隨著年齡的增長而降低，因此老年人更容易患上褪黑素水平不足相關的疾病[15]。

目前褪黑素已成功應用于治療失眠障礙，以及治療晝夜節律睡眠障礙；在健康人群中，褪黑素也能誘導睡眠，盡管催眠效果的最大影響因素仍為晝夜節律。同時，褪黑素能夠顯著減少基質金屬蛋白酶(MMP)的表達以及抑制MMP的活性，進而減少缺血誘導的血腦屏障的損傷，褪黑素能在不同病理條件下通過抗炎、抗氧化應激途徑對血腦屏障發揮保護作用[16]。但是，褪黑素作為鎮靜催眠藥使用的一個主要阻礙在于其短暫的半衰期，其半衰期約為20～40 min，有時甚至更短，研發長效或緩釋的褪黑素激動劑可以解決這一問題[17]。

2.2 阿戈美拉汀的作用機制 阿戈美拉汀是褪黑素受體激動劑和5-HT2c受體拮抗劑，其作用機制獨特，目前推測其改善睡眠的作用是通過激動2個G蛋白偶聯受體——MT1和MT2受體介導的，在晝夜循環的睡眠覺醒周期中起著不同的作用。阿戈美拉汀可以促進和維持夜間睡眠，并有助于白天保持警覺，睡前服用阿戈美拉汀會產生促進睡眠的褪黑激素的分泌，這種作用將遠遠超過或抵消其潛在的5HT2c受體拮抗所帶來的抗催眠作用[18]。一項通過對64名平均年齡(45.0±11.7)歲，使用阿戈美拉汀的失眠患者長達6周的觀察得出結論：阿戈美拉汀可減少失眠患者的情感障礙及改善夜間睡眠，觀察期間所有患者均進行了夜間多導睡眠圖監測，采用主觀睡眠特征量表、睡眠呼吸暫停篩查問卷、艾普沃斯嗜睡量表，主觀睡眠質量從(12.2±3.2分)提高到(14.7±4.2分)，并持續改善；多導睡眠圖顯示總睡眠時間、睡眠第二階段、第四階段、REM睡眠時間以及睡眠效率指數均增加，睡眠延遲、覺醒次數和覺醒時間均有所減少[19]。Quera Salva等人的一項比較阿戈美拉汀和依他普侖的隨機雙盲研究發現，從第2周起，阿戈美拉汀比依他普侖顯著降低了睡眠潛伏期[20]。

當然其對5HT2c受體的拮抗，使其有了抗抑郁的作用。一項研究指出，阿戈美拉汀在治療重度抑郁障礙患者的過程中，表現出與文拉法辛類似的抗抑郁作用，而且能在治療早期改善患者的主觀睡眠，其效果優于文拉法辛[21]。在一項為期6周的隨機雙盲對照研究中，阿戈美拉汀在改善睡眠潛伏期和睡眠效率方面明顯優于舍曲林，同時抑郁和焦慮癥狀也得到明顯改善[22]。

英國精神藥理學協會也提出對于55歲以上的失眠患者，褪黑素是首選治療方法[23]。失眠障礙和重度抑郁障礙之間可能存在一些神經內分泌和臨床上的相似之處(正因如此，有觀點提出二者共病的概念)，抑郁障礙患者出現異常的促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)活性，而CRF過度激活可能導致了失眠障礙患者出現的過度覺醒[24]。由此看來，阿戈美拉汀治療抑郁障礙及失眠障礙均有效，可能與上述機制相似有一定的關系。

阿戈美拉汀除了是一種有效的抗抑郁藥及具有鎮靜催眠作用的藥物外，同時還降低了與抑郁障礙相關焦慮的嚴重程度，并且與其他抗抑郁藥不同，它對抑郁障礙患者的睡眠-覺醒節律具有顯著的積極作用，而不影響白天的警覺性[17]。阿戈美拉汀的這種顯著療效可能是因為它的半衰期更長，與褪黑素受體的親和力更強，以及對5-HT2c受體的額外拮抗作用[25]。然而，Atkin T等人指出褪黑素和同時結合MT1和MT2受體的藥物只會改變誘導睡眠的時間，而不會對總睡眠時間或睡眠結構產生影響，與安慰劑比較，褪黑素對失眠的絕對療效小于其他藥物治療[5]。

2.3 阿戈美拉汀的優缺點 阿戈美拉汀口服后吸收迅速且良好(>80%)，然而，絕對生物利用度較低，且個體之間的差異很大，女性的生物利用度比男性高[5]。有研究表明阿戈美拉汀對性功能的影響較文拉法辛顯著降低[26]，并且阿戈美拉汀的減藥或停藥反應較小[27]。

此外，阿戈美拉汀比起直接服用褪黑素來說，更易通過血腦屏障，到達靶器官——松果體，進而促進褪黑素分泌。而直接服用外源性的褪黑素更不容易通過血腦屏障，從而降低了其生物效應。

雖然褪黑激素改變生物節律的能力是眾所周知的，但是褪黑素在治療失眠障礙有效的證據不充分，褪黑素的長期療效應在大規模、獨立的隨機對照試驗中進行評估[28]。阿戈美拉汀上市后的臨床經驗表明：使用阿戈美拉汀的患者可能會出現血清肝酶水平的增加[29]，故歐洲藥物管理局建議治療開始前及治療后的6周、12周以及12個月時，定期復查肝功能，并且阿戈美拉汀禁止用于肝硬化等肝損害的患者。

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