白芍總苷聯合曲安奈德對口腔扁平苔蘚患者的臨床療效及其對血清TNF-α和IL-6水平的影響

張琳，劉一平，陶洋，肖艷波

(湖南中醫藥大學第一附屬醫院口腔科，湖南 長沙 410007)

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)是發生在口腔黏膜的一種慢性炎性疾病，可發生糜爛等癥狀，糜爛型OLP有燒灼或者疼痛感[1]。該病易反復發作，目前尚無有效的治療方式。雖然以糖皮質激素為主的西醫治療能很快緩解局部癥狀，但容易復發，并且激素類藥物不宜長期使用。近年來，中西醫結合在治療OLP方向取得了較為理想的效果且具有較高的安全性[2-3]。白芍總苷(total glucosides of paeony，TGP)是從白芍干燥根部提取的有效成分，為一種無明顯毒性的新型抗炎免疫調節劑，是一種較佳的治療OLP藥物[4-5]。本研究旨在觀察比較TGP和曲安奈德聯合治療OLP患者的臨床療效，并初步探討其可能的作用機制，為聯合治療方式的推廣應用提供實驗依據。盡管腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)作為最常見的關鍵性和多向性的細胞因子在OLP患者的外周血清中表達量增加，但在白芍總苷和曲安奈德聯合治療下的效果尚未見相關報道。本研究進一步探討了聯合治療下，TNF-α和IL-6的表達變化情況。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年12月至2018年12月于湖南中醫藥大學第一附屬醫院就診的80例OLP患者為研究對象。采用隨機對照的方法，將患者分為兩組，每組各40例。治療組中，男性18例，女性22例；年齡25～73歲，平均(46.93±5.69)歲；病程3～34個月，平均(13.7±6.9)個月；其中非糜爛型(網紋型)12例，糜爛型28例。對照組中，男性16例，女性24例；年齡27～76歲，平均(45.51±7.13)歲；病程2～29個月，平均(12.8±6.3)個月；其中非糜爛型(網紋型)14例，糜爛型26例。兩組患者在性別、年齡以及病程方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。同時，選取在本院體檢的40名無明顯全身性疾病及口腔粘膜疾病的人員為健康對照組，其中男性19例，女性21例；年齡25～71歲，平均(47.33±6.97)。

80例OLP患者的納入標準：(1)所有患者均符合OLP的臨床和病理診斷標準；(2)近3個月內未使用糖皮質激素等治療的患者；(3)所有患者均簽署知情同意書并能隨訪治療。排除標準：(1)患有如下疾病：自身免疫疾病、貧血、自身免疫性疾病等；(2)伴有惡性腫瘤或者惡性腫瘤病史；(3)妊娠婦女；(4)患者在24 h內使用鎮痛藥，1個月內使用抗生素，3個月內使用糖皮質激素等類固醇激素。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 (1)對照組：僅在病損區域基底部注射曲安奈德注射液(上海通用藥業股份有限公司，40 mg/次)加1 mL 2%利多卡因配成的懸濁液，每周1次，共4次。(2)治療組：在對照組的基礎上，口服TGP膠囊(帕夫林，寧波立華制藥有限公司)，每次0.6 g，每日2次，連服4周。

1.2.2 觀察指標及判定標準 口腔扁平苔蘚的治療療效分為：顯效、好轉、無效。顯效：患者經過治療后，充血、糜爛、潰瘍等癥狀完全消失，無白色條紋或輕微、局部無不適感；好轉：患者的臨床癥狀得到一定的改善，充血、糜爛、潰瘍等面積縮小，白色條紋得以改善，疼痛癥狀減輕；無效：患者病情無減輕甚至還有一定程度的加重，充血或糜爛的面積以及白色條紋無變化甚至擴大。治療的總有效率=(顯效+好轉)/總例數×100%。

1.2.3 血清中TNF-α和IL-6水平的檢測 所有研究對象均在清晨空腹狀態下外周肘靜脈采血3 mL，室溫靜置30 min內于低溫離心機1 500 rpm離心10 min，取上清置于-80 ℃保存備用。血清中TNF-α和IL-6水平采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定，所有試劑盒均購自于美國Corning公司，所有步驟嚴格按照要求操作。

1.2.4 不良反應 自用藥之初至治療結束后1個月，如果患者出現如腹瀉、消化不良等胃腸不適癥狀及睡眠質量不佳、頭痛不適、情緒改變、易焦慮抑郁等精神癥狀的表現中的一項或者多項反應，被視為不良反應；若未發生上述中的任一項毒性反應，被認為無不良反應。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組OLP患者臨床療效的比較

治療組患者的總有效率(92.5%)顯著高于對照組(72.5%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組OLP患者臨床療效比較

*P=0.039，與治療組比較。

2.2 兩組OLP患者不良反應率比較

觀察治療組和對照組中OLP患者自用藥之初至治療結束后1個月患者不良反應的發生例數，兩組之間的不良反應發生率比較，差異無統計學意義(7.5%vs.12.5%,χ2=0.556，P=0.456)。對照組在治療時有1例出現口唇干裂，2例出現注射區麻木癥狀，注射一段時間后自行消失。治療組有3例出現輕度腹瀉，2例出現頭痛不適，在適當調整TGP的劑量后癥狀消失。

2.3 各組患者血清TNF-α、IL-6水平比較

治療前，OLP患者血清TNF-α、IL-6水平顯著高于健康對照組(P<0.001)；治療后，對照組和治療組患者血清TNF-α、IL-6水平均顯著低于治療前(P<0.05)；治療后，治療組的患者血清中TNF-α、IL-6水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4 糜爛組和網紋組OLP患者治療前后TNF-α、IL-6水平變化

ELISA的結果顯示：無論網紋型還是糜爛型的OLP患者，兩組TNF-α、IL-6水平均低于治療前(P<0.05)，且治療組TNF-α、IL-6水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 3組患者組治療前、后血清TNF-α、IL-6水平比較

組別TNF-αIL-6健康對照組(n=40)7.6±3.96.9±1.3對照組(n=40) 治療前22.7±6.3?17.6±7.3? 治療后23.4±2.7?△18.5±2.9?△研究組(n=40) 治療前13.9±3.9?13.8±3.3? 治療后10.3±3.2?#△9.6±3.1?#△

*P<0.05，與健康對照組比較；#P<0.05，與對照組比較；△P<0.05，與治療前比較。

表3 網紋型和糜爛型OLP患者治療前、后血清TNF-α水平變化

*P<0.05，與治療前比較；#P<0.05，與對照組比較。

3 討論

OLP為一種常見的口腔黏膜病變，患病率為0.1%～4.0%，屬于一種局限性的自身病，主要是由T淋巴細胞介導的免疫反應性疾病[6]。目前，OLP尚無根治方法，主要通過減輕炎癥、促進愈合以達到治療的目的，但本病易復發，給患者帶來巨大的痛苦。臨床上，治療OLP常用免疫抑制方法，但氯喹、糖皮質激素氯喹、糖皮質激素等免疫抑制劑及左旋咪唑等免疫雙向調節劑通常無特異性，療效欠佳，副作用明顯，不能長期使用。因此，選擇既能有效治療疾病，又不出現嚴重不良反應的藥物對于治療OLP具有重要意義。TGP是一種新型的免疫調節劑，無明顯毒副作用，目前已廣泛應用于多種免疫相關疾病，如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等[7-8]，已取得一定療效。王婷婷等[9]發現，TGP聯合曲安奈德治療OLP可顯著提高療效，并且與IL-17、HBD-2的下調相關。此外，李新等[10]證明復方倍他米松聯合白芍總苷治療糜爛性OLP，可顯著提高臨床療效，降低復發率。本研究發現曲安奈德聯合應用TGP對OLP患者的療效顯著優于單獨使用曲安奈德組患者。

作為一種T淋巴細胞介導的免疫反應性疾病，OLP的主要是由炎癥反應引起的，多種炎性介質參與了OLP的發病。TNF-α是一種具有廣泛生物活性的細胞因子，也是免疫反應的關鍵性細胞因子。研究[11]發現，TNF-α可與TNF受體-1結合，從而促進扁平苔蘚的凋亡。也有研究發現扁平苔蘚損傷的皮膚中TNF-α與淋巴細胞浸潤的數量相關，再次證明了TNF-α在扁平苔蘚炎癥反應中的重要作用。本研究結果發現，OLP患者的外周血血清TNF-α的含量顯著高于健康對照組，曲安奈德治療后，OLP患者中TNF-α的含量有所減弱，當聯合TGP治療時，TNF-α的含量減少的更加明顯。另外，曲安奈德治療后，無論網紋型還是糜爛型的OLP患者中TNF-α的含量有所減弱，而當聯合TGP治療時，TNF-α的含量減少的更加明顯。進一步研究發現，糜爛型OLP患者血清中TNF-α顯著高于網紋組，網紋組顯著高于健康對照組，說明TNF-α在OLP患者中的表達與其病情嚴重程度呈正相關。這說明了TNF-α參與了OLP的免疫反應，并具有重要作用。

IL-6是由淋巴細胞、單核巨噬細胞等細胞激活后合成和分泌的多向性細胞因子。研究[12]發現IL-6可促進OLP的組織細胞增生，引起瘀痕形成，導致細胞修復再生能力的減少。Abdel-Haq等[12]研究發現OLP患者血清中IL-6水平顯著增高， Shahidi 等[13]證明IL-6可作為OLP的診斷和治療靶點。本研究也同樣證明了OLP外周血中IL-6水平顯著高于健康對照組。當曲安奈德治療后，IL-6的含量減少，聯合TGP治療時，IL-6減少量更加顯著，并且網紋型和糜爛型的OLP患者血清中的IL-6水平也可以得出這一結論。此外，糜爛型OLP患者血清中的IL-6顯著高于網紋組，網紋組顯著高于健康對照組，也同樣說明Il-6在OLP患者中的表達與其病情嚴重程度呈正相關。這一結論證明TGP可以更有效地治療OLP患者。

綜上所述，TGP聯合曲安奈德治療OLP的效果更加顯著，其治療機制與調節TNF-α和IL-6的水平相關，但具體的作用機制仍需進一步的探索。