靜脈用骨化三醇對慢性腎功能衰竭并發礦物質和骨異常血液透析患者骨代謝指標的影響

王怡，薛亞輝

(北京市第六醫院，1.透析室2.腎內科，北京 100007)

慢性腎功能衰竭 (chronic renal failure,CRF) 是一種較為常見的泌尿系統疾病，而腎性骨病是其常見的并發癥。腎性骨病臨床表現為血清鈣(Ca)、血磷(P)、骨性堿性磷酸酶(BALP)，甲狀旁腺素(PTH)等異常，常出現骨質疏松、疼痛、骨骼畸形等癥狀，容易導致病理性骨折，引起轉移性鈣化，甚至引起心衰等心血管疾病[1]。為控制腎性骨病的發展，已有多達40多種骨代謝相關藥物被用于臨床治療，活性維生素D是機體調節PTH分泌和甲狀旁腺增生的重要物質，骨化三醇的生物活性高[2]，具有較好的臨床應用價值。本研究探討骨化三醇治療慢性腎功能衰竭并發礦物質和骨異常維持性血液透析患者的臨床效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京市第六醫院2017年1月至2018年12 月收治的50例慢性腎功能衰竭并發礦物質和骨異常維持性血液透析患者作為研究對象。其中男性23例，女性27例；年齡31～90歲；糖尿病腎病26例，高血壓腎病8例，腎小球腎炎10例，多囊腎2例，痛風性腎病1例，系統性紅斑狼瘡2例，馬兜鈴酸腎病1例。入選標準：(1)參照《腎性骨病專家共識》明確診斷為腎性骨病,排除原發性或其他原因所致的皮質醇增多癥引起的繼發性甲狀旁腺功能亢進；(2)維持性血液透析時間>3個月，且仍然繼續血液透析治療；(3)血甲狀旁腺素(iPTH)>300 pg/mL，血鈣水平<2.55 mmol/L，鈣磷乘積<70 mg2/dL2；(4)近4周內未服用骨化三醇、含鈣的磷結合劑或其他影響鈣磷代謝的藥物；(5)對研究用藥不過敏；(6)患者及家屬同意進行本研究。排除標準：(1)血iPTH<300 pg/mL；(2)血鈣水平>2.6 mmol/L，鈣磷乘積>70 mg2/dL2；(3)嚴重心臟、肝臟、消化道疾病，惡性腫瘤，嚴重感染，妊娠及哺乳期女性；(4)使用其他影響鈣磷代謝的藥物。退出標準：(1)進行腎移植；(2)甲狀旁腺切除術；(3)藥物調整后仍出現明顯的高鈣血癥，血鈣水平>2.7 mmol/L，鈣磷乘積>75 mg2/dL2；(4)治療過程中出現嚴重的或不能耐受的不良反應。

1.2 治療方法

維持性血液透析：所有患者均進行每周3次血液透析，每次4 h，使用碳酸氫鹽透析液，透析液鈣濃度≤1.5 mmol/L。骨化三醇注射液的使用方法：所有患者均在透析結束時靜脈給藥，持續治療6個月，當iPTH 300～600 pg/mL時，骨化三醇1～2 μg/周；iPTH 600～1 000 pg/mL，骨化三醇2～4 μg/周；iPTH>1 000 pg/mL，骨化三醇4～6 μg/周。骨化三醇注射液購置意大利HOSPIRA S.P.A。

1.3 觀察指標

1.3.1 骨代謝指標 抽取所有患者治療前、后靜脈血10 mL,離心分離血清，保存于-80℃待檢測。應用全自動電化學發光儀和全自動生化分析儀檢測治療前及治療第2、6、12、24周的血iPTH、血鈣(Ga)、血磷(P)、骨性堿性磷酸酶(BALP)水平。

1.3.2 骨密度 采用雙能X線吸收法檢查腰椎骨密度。正常：骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個標準差；低下：降低1～2.5個標準差。

1.3.3 療效評價 治療6個月，評價療效，評價標準：顯效：骨關節疼痛、皮膚瘙癢等臨床癥狀和體征完全消失，無任何并發癥出現，相關實驗室指標和骨密度檢測恢復正常或接近正常；有效：骨關節疼痛、皮膚瘙癢等臨床癥狀和體征雖沒消失，但有好轉，相關實驗室指標和骨密度檢測有改善；無效：骨關節疼痛、皮膚瘙癢等臨床癥狀和體征無好轉，相關實驗室指標和骨密度檢測沒有改善，或出現嚴重并發癥或病情惡化。總有效率=(顯效+有效)/總例數 ×100%。

1.3.4 不良反應 觀察用藥期間有無惡心嘔吐、頭暈頭痛、肌痛、高鈣血癥等常見藥物不良反應發生。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 骨代謝指標比較

患者經治療2周、6周、12周和24周后，血清Ca顯著升高，血P顯著降低，BALP和iPTH含量也明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 患者治療前后骨代謝指標比較

*P<0.05，與治療前比較。

2.2 不良反應

患者在治療期間，出現肌肉酸痛、輕度頭痛有1例，高鈣血癥有3例，惡心嘔吐有2例，不良反應總發生率為12%，經治療處理后，所有患者癥狀均得到緩解，對后續治療無影響。

2.3 療效分析

經治療6個月后，血清iPTH降至正常范圍(150～300) pg/mL的患者有36例(72%)；用藥前骨密度正常患者5例，低下者45例，用藥12周后，骨密度正常及好轉患者28例，低下者22例，治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療6個月后，顯效25例，有效19例，無效6例，總有效率為88%。

2.4 骨代謝指標與骨密度和療效的相關性

經相關系數分析表明， 血清Ca、血P水平與治療6個月后患者骨密度和療效無顯著相關性(P>0.05)；BALP ，iPTH 水平與骨密度和療效呈顯著負相關(P<0.05)。見表2。

表2 骨代謝指標與骨密度和療效的相關性

2.5 BALP和iPTH 水平對預后的預測分析

通過ROC曲線分析BALP、iPTH 水平對患者治療效果預測的AUC值為0.85、0.84，均大于0.7，說明該預測結果具有一定的參考意義。見圖1。

3 討論

慢性腎臟病由腎小管損傷、腎血管病變、原發、繼發性腎小球炎等導致腎臟結構或功能發生障礙，可進一步發展為腎臟衰竭[3]。近些年，我國慢性腎臟病發病率已達10.8%[4]。隨著血液透析技術的發展和成熟，腎臟衰竭患者的治療效果和預后已顯著改善。但由于患者體內鈣、磷及維生素D等的代謝異常，慢性腎衰竭患者在后期常出現骨組織病變，并發腎性骨病。此時，患者常會出現繼發性甲狀旁腺功能亢進，進一步增加病死率和各種并發癥發生的幾率[5]。

礦物質和骨異常是慢性腎功能衰竭常見的并發癥，其發病機制與低鈣血癥、磷潴留、維生素D缺乏、甲狀旁腺功能亢進等多種因素有關[6]。甲狀旁腺激素可參與骨骼代謝，對體內鈣、磷代謝的調節，保證血鈣、磷的正常水平起到重要的作用，其生理功能主要是增強體內破骨細胞活性，作用于腎小管，增加對血鈣的吸收和磷的排出。當其異常升高時，將加速溶骨過程，導致骨量丟失，影響正常骨代謝[7]。骨性堿性磷酸酶是一種糖蛋白，附著在成骨細胞的外漿膜，在堿性條件下水解磷酸單酯，參與骨礦化的過程[8]，水解焦磷酸鹽解除其對骨鹽形成的抑制作用，可有利于骨的形成[9]。

骨化三醇是一種維生素D3的活性產物,在已闡明的維生素D代謝產物中生物活性最強。腸道、腎臟、骨骼和甲狀旁腺等作為其靶器官，當骨化三醇進入體內后可增強甲狀旁腺對鈣的敏感性，降低PTH轉錄，抑制其合成和分泌，解除骨性堿性磷酸酶對骨鹽形成的抑制作用，促進骨鹽沉著。王夏蓮等[10]研究了骨化三醇對慢性腎功能衰竭腎性骨病患者繼發性甲狀旁腺功能亢進的治療效果，證明骨化三醇能緩解患者機體鈣、磷及維生素D的代謝紊亂，降低甲旁腺激素水平。楊敏等[11]比較了骨化三醇治療甲狀旁腺功能亢進的臨床效果，證明骨化三醇治療效果較好，安全性高。黃穎斌等[12]研究表明骨化三醇可顯著提高血鈣濃度，降低血磷及甲狀旁腺激素的濃度，同時對腎功能有一定的保護作用。

本研究通過骨化三醇注射液治療后患者骨代謝指標(Ca、P、BALP、iPTH和骨密度)均得到顯著改善，不良反應發生率較低，治療效果明顯。在血液透析結束后，體內鈣、磷水平接近正常生理水平時，通過靜脈管路直接注射藥物，一方面可以快速達到有效血藥濃度，更好地抑制PTH的分泌；另一方面可以減少高鈣、高磷的發生。由于無需另外靜脈注射，可減輕患者對口服藥物的恐懼感，減少口服藥物飲用水量，從而增加患者舒適度及依從性[13]。相比傳統的口服制劑起效快，骨化三醇療效顯著，安全性高。此外，BALP，iPTH 水平與骨密度和療效呈顯著負相關，與廖武瓊等[14]研究結果一致。潘健怡等[15]研究指出，BALP、iPTH可作為慢性腎衰竭患者預測骨折事件發生的良好指標，對患者預后情況具有較好的預測價值。本研究通過ROC曲線分析BALP及iPTH 水平對患者治療效果預測的AUC值為0.85、0.84，說明該預測結果具有一定的參考意義。

綜上所述，骨化三醇注射液治療慢性腎功能衰竭并發礦物質和骨異常患者，可緩解患者機體血Ca、P代謝功能紊亂，降低BALP和iPTH水平，可取到較好的治療效果。BALP和iPTH 水平與骨密度顯著相關，并對患者預后有一定的預測價值。