選擇性COX-2抑制劑與非甾體抗炎藥在預(yù)防肘部骨折術(shù)后異位骨化的效果比較

張玉輝，呂銀娟

(1.武漢市中醫(yī)醫(yī)院漢口院區(qū)骨科；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)黃家湖校區(qū)方劑學(xué)教研室，湖北 武漢 430000)

異位骨化(heterotopic ossification，HO)為骨折開放復(fù)位內(nèi)固定術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，肘關(guān)節(jié)外傷后發(fā)病率為3%～90%[1]。其發(fā)病機制尚未完全闡明，肱骨遠(yuǎn)端骨折為肘關(guān)節(jié)附近發(fā)生異位骨化的重要危險因素[2]。肘關(guān)節(jié)HO患者關(guān)節(jié)周圍軟組織內(nèi)有異位骨為典型特點[3]，嚴(yán)重者可對關(guān)節(jié)活動造成嚴(yán)重限制。對肘部骨折患者如何有效預(yù)防術(shù)后異位骨化的發(fā)生，成為臨床研究的熱點之一。有報道[4]顯示，非甾體抗炎藥可通過抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)減少前列腺素生成，最終達(dá)到預(yù)防異位骨化生成的作用。但長期服用非甾體抗炎藥，可引起消化道毒性、腎臟毒性等副作用[5]，給臨床推廣應(yīng)用帶來了諸多限制。選擇性COX-2抑制劑保留抗炎作用的同時，能減少因抑制COX-1帶來的副作用，近年來備受臨床工作者推崇[6]。本研究通過對比傳統(tǒng)非甾體抗炎藥與選擇性COX-2抑制劑對肘部骨折術(shù)后HO的預(yù)防效果，以指導(dǎo)臨床選擇合適的預(yù)防HO的方案。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

受試對象選自武漢市中醫(yī)醫(yī)院2015年12月至2018年12月收治的80例肘部骨折患者，根據(jù)預(yù)防藥物不同，將所有患者分為對照組與觀察組，每組各40例。對照組中，男性22例，女性18例；年齡20～70歲，平均(45.28±6.74)歲；骨折類型：肱骨遠(yuǎn)端骨折22例，肱骨外髁骨折10例，尺骨鷹嘴骨折8例。觀察組中，男性23例，女性17例；年齡20～72歲，平均(45.68±6.83)歲；骨折類型：肱骨遠(yuǎn)端骨折20例，肱骨外髁骨折11例，尺骨鷹嘴骨折9例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肘關(guān)節(jié)骨折診斷明確，且均由同一組醫(yī)師治療；(2)實驗室輔助檢查、X線、CT、MRI等提示術(shù)后異位骨化高危風(fēng)險；(3)患者對研究知情同意，自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)本次研究前近6個月內(nèi)未服用吲哚美辛、阿司匹林。前列腺受體拮抗劑等藥物史；(2)存在腎功能不全、凝血功能障礙者；(3)存在冠心病等心臟疾病者；(4)既往有過肘關(guān)節(jié)骨折或肘關(guān)節(jié)外傷手術(shù)史者。

1.3 方法

兩組患者均采用手術(shù)治療。手術(shù)方式包括：肘關(guān)節(jié)切開復(fù)位內(nèi)固定、鋼板或張力帶固定、空心螺釘固定等。患者術(shù)后第1天開始肘關(guān)節(jié)主動給伸屈、旋轉(zhuǎn)等功能鍛煉。

對照組采用非甾體抗炎藥預(yù)防異位骨化，于術(shù)后第1天開始，給予吲哚美辛25 mg，每日3次，口服，連續(xù)治療6周后停藥。觀察組采用選擇性COX-2抑制劑預(yù)防異位骨化，于術(shù)后第1天開始，給予塞來昔布200 mg，每日1次，口服，連續(xù)治療6周后停藥。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)兩組術(shù)后異位骨化發(fā)生率比較。術(shù)后隨訪拍攝肘關(guān)節(jié)X線片，觀察骨折術(shù)后異位骨化發(fā)生情況。異位骨化情況根據(jù)Brooker法進(jìn)行分級[7]，0級：無異位骨化；Ⅰ級：出現(xiàn)骨島；Ⅱ級：異位骨距對側(cè)間隙超過1 cm；Ⅲ級：異位骨距對側(cè)間隙<1 cm；Ⅳ級：關(guān)節(jié)強直。(2)肘關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況比較。采用Mayo肘關(guān)節(jié)功能評分評價[8]，包括：肘關(guān)節(jié)疼痛、活動范圍、穩(wěn)定性、日常生活功能4方面。(3)兩組術(shù)后疼痛程度比較。采用視覺模擬評分(VAS)法[9]評價治療前、治療后7 d疼痛程度。(4)兩組隨訪不良反應(yīng)發(fā)生情況比較。兩組患者均獲得隨訪，隨訪時間6個月，觀察兩組隨訪過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者異位骨化發(fā)生率比較

觀察組患者異位骨化發(fā)生率低于對照組(2.50%vs.20.00%，P<0.05)。兩組異位骨化Hastings-Graham分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者異位骨化發(fā)生率及分型比較[n(%)]

2.2 兩組患者肘關(guān)節(jié)功能Mayo評分比較

治療前，兩組患者M(jìn)ayo評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。末次隨訪，兩組Mayo評分高于治療前，觀察組Mayo評分高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肘關(guān)節(jié)功能評分比較分)

2.3 兩組患者VAS評分比較

治療前、治療7 d后，兩組患者的VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后，兩組VAS評分顯著低于治療前(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后VAS評分比較分)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.50%，低于對照組的30.00%(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討論

HO組織學(xué)上表現(xiàn)與正常板層骨類似，但缺乏完整的骨膜，是肘關(guān)節(jié)周圍骨折術(shù)后常見的并發(fā)癥之一[10]。肘關(guān)節(jié)HO形成不僅可導(dǎo)致患者肘關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅腫、疼痛、活動度受限等，部分患者甚至可出現(xiàn)完全強直，給患者的日常生活造成嚴(yán)重影響[11]。異位骨化的發(fā)生機制尚未完闡明，多項基礎(chǔ)研究[12-13]顯示，形成異位骨化一般需具備三個條件：成骨的前體細(xì)胞、誘導(dǎo)因子、成骨的環(huán)境。肘部異位骨化的發(fā)生原因與康復(fù)治療時的強力被動活動有關(guān)，強力被動活動可導(dǎo)致繼發(fā)性損傷、出血，使異位骨化的發(fā)生率增加。也有研究[14]認(rèn)為，肘部骨折術(shù)后手術(shù)時間與異位骨化的發(fā)生密切相關(guān)，傷后延遲2～3 d進(jìn)行手術(shù)，異位骨化出現(xiàn)的可能性增加。正是由于肘部骨折術(shù)后康復(fù)易受多種因素影響，使得肘部異位骨化的發(fā)生率逐年上升，表現(xiàn)為局部軟組織腫脹、疼痛，關(guān)節(jié)活動喪失等。而一旦出現(xiàn)異位骨化，藥物干預(yù)效果不佳，故對異位骨化的診治，預(yù)防顯得尤為重要。如何減少肘部骨折術(shù)后異位骨化的發(fā)生率，成為臨床亟待解決的問題。

目前，臨床常用的預(yù)防術(shù)后異位骨化的方法包括：非甾體類抗炎藥、局部放療、選擇性COX-2抑制劑等。傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥可通過抑制環(huán)氧化酶，阻止前列腺素合成，抑制間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。鄒重文等[15]報道顯示，非甾體類抗炎藥較安慰劑可顯著降低全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后HO發(fā)生率。吲哚美辛為臨床常用的預(yù)防HO的非甾體類抗炎藥，多項研究[16-17]均證實，吲哚美辛在預(yù)防HO發(fā)生有明顯效果，但胃腸道毒性、腎臟毒性等方面的副作用也十分常見。對臨床合并胃腸道潰瘍病史且伴多種基礎(chǔ)疾病的老年患者，易引發(fā)胃腸道應(yīng)激性潰瘍，甚至胃腸道出血。有研究[18]表明，COX-1主要參與生理情況下的PG調(diào)節(jié)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及胃腸粘膜完整，保持腎臟功能、調(diào)節(jié)血小板活化、促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化等。COX-2主要參與病理情況下的PG調(diào)節(jié)，具有可持續(xù)性轉(zhuǎn)錄及穩(wěn)定表達(dá)的特性，在外界刺激下COX-2表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)PG合成。COX-2的表達(dá)水平及引起的PG分泌，可影響軟骨細(xì)胞形成及軟骨內(nèi)化骨，促進(jìn)成骨細(xì)胞活性及骨形成。非甾體類抗炎藥可同時抑制COX-1、COX-2，而選擇性COX-2抑制劑僅抑制COX-2，對COX-1無抑制作用，故對機體胃腸功能、腎臟功能、血小板功能及巨噬細(xì)胞分化等的影響更小。

本研究比較了選擇性COX-2抑制劑與非甾體類抗炎藥預(yù)防肘部骨折HO的臨床效果，結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后HO發(fā)生率明顯低于對照組，但HO類型與對照組比較無明顯差異，這與大多數(shù)研究的臨床研究結(jié)論一致[19-20]。在肘關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況的比較中，兩組預(yù)防方案對肘關(guān)節(jié)功能恢復(fù)均有明顯的促進(jìn)作用，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這說明兩種預(yù)防方案對肘關(guān)節(jié)功能恢復(fù)無明顯影響。在術(shù)后胃腸道毒性、腎臟毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率的比較中，觀察組明顯低于對照組，再次證實了選擇性COX-2預(yù)防肘部骨折術(shù)后HO具有良好的安全性。

綜上所述，選擇性COX-2抑制劑可顯著減少肘部骨折術(shù)后異位骨化發(fā)生率，改善肘關(guān)節(jié)功能，減輕術(shù)后疼痛程度，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。