胃癌合并肝轉移的靶向治療

王小康 李國元 趙悅

【摘要】胃癌在我國發病率較高，且大多數發現及確診時已屬晚期，肝臟是晚期胃癌血行轉移的好發部位，治療起來難度較大，5年生存率低。現階段治療方法很多，主要包括外科手術切除，內科全身化療，介入射頻治療，分子靶向和免疫治療及中醫中藥治療等。近幾年，隨著分子靶向藥物的研究越來越深入，許多新型的靶向藥物應用于臨床，為晚期胃癌患者的治療提供了新方向。本文旨在對近幾年胃癌合并肝轉移的靶向治療研究進展做一簡要論述。

【關鍵詞】胃癌;肝轉移;靶向治療

【中圖分類號】R735.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2019.30..01

1 抗HER-2治療

曲妥珠單抗聯合化療是治療晚期胃癌HER-2陽性患者的主要手段。一項研究報道晚期胃癌合并肝轉移的患者HER-2陽性檢出率比胃癌總體HER-2陽性率要高，特別是在腸型胃癌肝轉移病灶中，這就給晚期胃癌合并肝轉移的患者提供了靶向治療的新思路。北京大學腫瘤醫院的病例報道：對胃癌合并肝轉移患者使用替吉奧+奧沙利鉑聯合曲妥珠單抗化療6周期后，行腫瘤切除及淋巴結清掃術，未在肝組織病理中發現腫瘤細胞。Li等通過前瞻性研究（NCT03024450）評估了曲妥珠單抗治療晚期胃癌HER-2陽性患者的安全性，結果表明：患者總體治療有效率為58.9%，疾病控制率為82.2%，PFS及OS較對照組明顯延長。因此，HER-2陽性晚期胃癌合并肝轉移患者，曲妥珠單抗聯合化療是安全有效的，可延長患者的生存期。

2 靶向抗VEGF治療

貝伐株單抗是靶向VEGF的代表藥物，在一項隨機臨床試驗中，貝伐株單抗聯合化療在治療晚期胃癌中取得了顯著效果。韓國AVAGAST進行貝伐單抗聯合化療隨機雙盲對照Ⅲ期臨床試驗的結果顯示：實驗組和對照組相比，OS并無明顯改善，然而ORR、PFS在統計學上有一定的意義。貝伐單抗聯合化療能誘導機體產生抗腫瘤活性，且毒性在可控范圍之內，減小腫瘤出現最終達到降期的目的，為實現R0切除提供了可能性。

雷莫盧單抗是靶向血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR2）的單克隆抗體。REGARD和RAINBOW兩項研究相繼表明雷莫盧單抗在晚期胃癌的二線治療中具有明顯的生存獲益。目前我國的該項研究RAINBOW-ASIA正在進行。然而雷莫盧單抗在晚期一線治療上效果并不理想，2018年ASCO-GI公布的III期RAINFALL研究比較順鉑+卡培他濱/5-FU聯合或不聯合雷莫盧單抗治療初治轉移性胃或胃食管結合部腺癌患者，聯合組延長的PFS，但優勢特別小，OS也沒達到預設的研究值。因此，雷莫盧單抗用于胃癌合并肝轉移的一線治療還有待進一步探索。

3 酪氨酸激酶抑制劑（TKIS）

小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼單藥使用或與化療藥物合用時，均表現出良好的治療效果。阿帕替尼治療晚期胃癌的多中心的Ⅲ期臨床試驗結果顯示：阿帕替尼治療晚期胃癌可以顯著延長患者中位總生存期及中位無進展生存期，提高客觀緩解率。阿帕替尼單用于晚期胃癌的二線及三線治療療效明顯，與化療藥物聯合應用，產生明顯治療作用的同時還可以逆轉化療藥物的耐藥性，提高化療藥物對腫瘤細胞的敏感性，增強殺傷作用。因此，晚期胃癌合并肝轉移的患者可以選取阿帕替尼單用或與化療聯合的方案進行治療。

其他的TKI抑制劑如瑞戈非尼、索拉非尼、多韋替尼、拉帕替尼在晚期胃癌合并肝轉移的治療的臨床研究上也取得了一定的進展。特別是瑞戈非尼和多韋替尼，一項多中心Ⅱ期研究對瑞戈非尼治療晚期胃癌進行了有效性和安全性的評價結果表明：與安慰劑組對比，瑞戈非尼組在PFS顯著延長（2.6個月vs0.9個月）。Ⅱ期試驗結果療效顯著，Ⅲ期臨床試驗正在進行中。多韋替尼可以抑制FGFR和VEGFR2個靶點，BERTOLINI等的一篇文獻報道指出多韋替尼不但能抑制腫瘤細胞的耐藥性，而且可以改善腫瘤細胞微環境而起到殺滅腫瘤的作用。多韋替尼用于治療FGFR-2擴增的晚期胃癌患者的臨床試驗目前正在進行，有望給晚期胃癌患者帶來新的福音。拉帕替尼對晚期胃癌HER-2陽性的患者的治療具有積極作用，特別是拉帕替尼聯合XELOX化療已作為晚期胃癌HER-2陽性患者的首選。同樣有研究報道，拉帕替尼聯合曲妥珠單抗能逆轉曲妥珠單抗的耐藥性，產生協同作用，提高殺傷腫瘤細胞的作用。

綜上所述，胃癌合并肝轉移的靶向治療仍在探索之中，繼續尋找優勢通路和靶點仍將是未來研究的熱點，靶向治療和靶向聯合化療仍是此類患者的主要治療方式。未來希望通過更加準確的檢測手段，將此類患者的靶向治療做到更加個體化、精確化，提高靶向治療的有效性。

參考文獻

[1] Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide： sources， methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].International Journal of Cancer，2015，136（5）：E359-E386.

[2] Yu XQ，Zheng ZC.Progress in the treatment of gastric cancer metastasis[J] Modern Oncology，2013，21（10）：2373-2375.

[3] 于先強，鄭志超，胃癌肝轉移治療研究進展[J].現代腫瘤醫學，2013，21（10）：2373-2375.

[4] Su D，Bai L.Liver metastasis of gastric cancer chemotherapy and targeted therapy[J].Chin J Gastrointestinal Surg，2014，17（2）：112-116.

[5] 蘇 丹，白 莉.胃癌肝轉移的化療和靶向治療[J].中華胃腸外科雜志，2014，17（2）：112-116.

本文編輯：趙小龍