自血穴位注射治療慢性蕁麻疹的Meta分析

趙 健，張 鑫，林培挺，胡桂興△

(1. 深圳市龍崗區人民醫院，廣東 深圳 518172； 2. 珠海市人民醫院，廣東 珠海 519000)

慢性蕁麻疹(chronic urticaria，CU)又稱“癮疹”，為自發風團和/或伴血管神經性水腫，時間超過6周及以上者[1]。CU是臨床最常見的一種皮膚病，其病因復雜，易受誘因反復發作，影響患者的日常生活和工作。目前多采用抗組胺藥及激素類藥物控制癥狀，但易復發且伴有不良癥狀。近年來，針灸治療CU的臨床報道日益增多，尤其自血穴位注射療法已成為治療CU的一種特色療法，在臨床取得顯著療效。然而尚未從循證醫學角度系統評價自血穴位注射治療CU的有效性和安全性。因此本文對自血穴位注射治療CU進行Meta分析，為臨床治療進一步提供更為可靠的證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

采用隨機對照試驗(RCT)和臨床對照試驗(CCT)，無論是否使用盲法均可納入研究，語種限定為中文和英文；明確診斷為慢性蕁麻疹，符合臨床公認的診斷標準均可納入[2-5]，所納入患者的年齡、性別、種族均不限，無其他過敏性疾?。辉囼灲M均采用自血穴位注射治療或配合針灸其他療法(如針刺、艾灸、穴位埋線、拔罐、電針等)，但自血穴位注射為唯一變量，對照組采用除自血穴位注射以外的其他手段治療方法(如中藥、西藥、針灸等)；臨床療效評價以治愈率、有效率、復發率為主，安全性指標為不良反應的發生情況。療效評價標準可參考歐洲MILOR提出的4級評分標準[6]，對患者瘙癢程度、風團數目和大小以及改善時間進行評分，各評分的綜合為癥狀總積分(TSS)。采用治療前后的TSS計算癥狀積分下降指數(SSRI)，從而定義治療的程度期：痊愈、顯效、進步、無效。癥狀積分下降指數(SSRI)=(治療前TSS-治療后TSS)/治療前TSS×100%。總有效率=(痊愈數+顯效數)/總例數×100%。

1.2 文獻排除標準

非臨床隨機對照實驗；合并其他皮膚病或伴有其他感染性疾??；試驗組干預措施中配合藥物治療，或穴位注射中不含有自身血液，而是其他藥物注射液，或試驗組自血療法未注入穴位中；處于妊娠期和哺乳期婦女；重復發表的文獻(中英文內容重復，或會議論文與期刊論文重復)，擇優選取數據最完整者；原始文獻內容不清楚或數據無法獲??；綜述性文獻和會議摘要。

1.3 文獻檢索

計算機檢索PubMed、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)和萬方醫藥期刊數據庫(WF)。數據不完整或不能獲取原文的文獻，則輔以手工檢索，通過廣州中醫藥大學圖書館期刊閱覽室檢索紙質版文獻。采取自由詞和主題詞相結合的方式檢索，中文檢索詞“慢性蕁麻疹”“蕁麻疹”“癮疹”“穴位注射”“水針”“自血療法”，英文檢索詞“urticaria” “chronic urticarial” “acupoint injection” “acupoint injection with autoblood” “point injection” “autohemotherapy with acupoint injection”，時間從各數據庫建立至2016年4月。

1.4 文獻篩選與資料提取

兩名研究者按照納入標準與排除標準獨立篩選文獻，交叉核對結果，對意見不統一的文獻，通過討論或由第三方研究者決定是否納入，提取的資料整理后交由第三方獨立核對。提取的內容主要包括第一作者、發表年份、研究對象、論文呈現類型、診斷標準、病例數、干預措施、對照方法、療程、測量指標、療效評價、不良事件、隨訪等。

1.5 文獻質量評價

根據Cochrane Handbook 5.1.0提供的偏倚風險評價標準和改良的Jadad量表評分標準進行文獻質量評價。偏倚風險評價標準包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法(受試者、研究者、結局評價者)、數據的不完整性、選擇性報告及其他偏倚，評價結果分為低風險、不清楚、高風險三個等級。Jadad量表主要包括隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出。4項7分制，評分越高說明該研究的偏倚性較低，反之越高。

1.6 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3 軟件進行Meta分析，連續性變量采用加權平均數(WMD)，二分類變量采用相對危險度(RR)，均以95%的可信區間(CI)表示。各研究進行異質性檢驗，若P>0.1，l2<50%時無異質性，采用固定效應模型合并效應量，反之，P≤0.1，l2≥50%時各研究間存在異質性，采用隨機效應模型合并分析，并分析異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。采用倒漏斗圖分析納入研究潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按檢索策略初檢出145篇文獻，其中有中文文獻141篇，英文文獻4篇，但均與中文文獻重復。經閱讀標題、摘要后剔除文獻57篇，再排除不符合納入標準與排除標準的文獻71篇，剩余文獻13篇，其中有兩篇文獻為相同作者，且實驗設計、實驗數據均有相似之處，懷疑存在抽樣偏倚，故剔除1項，最終共12項研究[7-18]納入Meta統計分析。均為國內發表的中文文獻，存在語種偏倚性。

2.2 納入研究的主要特征

表1顯示，納入研究基本特征。

2.2.1 研究對象 共納入12篇文獻合計944例患者，其中試驗組505 例，對照組439例，最多112人[10]，最少15人[15]。1項[9]出自學位論文，其余11項均出自期刊。3項[12,15-16]未報告基線資料是否可比，其他9項均基線可比。

2.2.2 診斷標準 6項[7-10,16-17]研究采用《中醫病證診斷療效標準》[2]，1項[11]研究采用《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[3]，2項[13-14]研究采用《臨床皮膚病學》[5]，3項[12,15,18]研究未標明診斷標準。

2.2.3 干預措施 試驗組所有研究均采用自血穴位注射治療， 2項[7-8]配合火罐治療，1項[12]配合電針治療，1項[13]配合穴位埋線治療，1項[15]配合針刺治療，其余[8-11,14,16-17]用自血穴位注射。

對照組1項[13]常規針刺，2項[17-18]電針，2項[11-12]外用撲爾敏,3項[8-10]口服氯雷他定片,2項[7,16]口服西替利嗪,1項[14]口服馬來酸氯苯那敏片,1項[15]口服抗組胺藥物。

2.2.4 療程 3項[10,12,17]為4周, 1項[9]為8周，1項[14]為20 d, 3項[7-8,16]為30 d，1項[11]為60 d,2項[13,[18]研究未描述清楚，1項[15]研究未提及。

2.2.5 選用穴位 穴位注射過程中常用穴位名稱及頻次統計結果如下：足三里(11)、曲池(8)、血海(8)、大椎(4)、三陰交(4)、肺俞(4)、風市(2)、合谷(1)、曲澤(1)、外關(1)、膈俞(1)。

2.2.6 隨訪 12項研究中有5項報告了隨訪情況，1項[9]隨訪為治療后的4周、8周，2項[7,10]隨訪時間為3個月后，2項[8,11]隨訪半年。

2.3 納入研究方法學質量評價

表2顯示，所納入的12篇研究均提及隨機，其中4項[7-8,16-17]研究采用隨機數字表法，1項[14]運用自然數的隨機排列表法，1項[13]用隨機抽樣的方法，6項[9-12,15,18]提及隨機分組但未明確分配方法。12項均未提及盲法及退出的相關描述；除文獻[14]外均未提及隨機化分配隱藏。納入文獻中Jadad量表評分僅有1項[14]為3分，屬于高質量文獻；5項[7-8,13,16-17]為2分，其余均為1分，都屬于低質量文獻，且都存在選擇性偏倚的可能性。

2.4 療效及安全性分析

2.4.1 總有效率 10項研究報道了總有效率。2項[9-10]研究了自血穴位注射療法與西藥對照組(氯雷他定)比較，無顯著性差異。8項[8,11-12,14-18]研究自血穴位注射療效優于對照組，差異有統計學意義。對8項研究進行異質性檢驗結果顯示，各研究間具有同質性(P=0.45，I2=0%)，選用固定效應模型進行分析，但各項研究使用的療效評價標準不一致。本研究采用Meta分析中計數資料二分類型統計，文獻結果中的治愈、顯效、好轉等歸為有效，無效視為無效。

表1 納入研究基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

圖1 自血穴位注射治療慢性蕁麻疹的有效率Meta分析

圖2 自血穴位注射治療慢性蕁麻疹的愈顯率Meta分析

圖1顯示，根據干預措施的不同進行亞組分析對比療效，各亞組研究結果均無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。6項[8,11-12,14-16]研究為自血穴位注射與西藥比較，Meta分析結果顯示，效應量為[RR=1.28,95%CI(1.17,1.40)，P<0.00001]，差異有統計學意義。2項[17-18]研究為自血穴位注射與針灸比較，Meta分析結果顯示，效應量[RR=1.28,95%CI(1.11,1.47)，P=0.0006]，差異有統計學意義，說明自血穴位注射治療CU的總有效率優于西藥和針灸。

2.4.2 愈顯率 9項報道了愈顯率，即痊愈率加顯效率。2項[9-10]研究了自血穴位注射療法與西藥對照組(氯雷他定)比較，無顯著性差異。其余7項研究根據干預措施不同進行亞組分析對比療效，各亞組研究結果均無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。

圖2顯示，5項[7-8,11,15-16]研究為自血穴位注射與西藥比較，Meta分析結果顯示，效應量[RR=1.27,95%CI(1.13,1.44)，P<0.0001],差異有統計學意義。2項[13,17]研究為自血穴位注射與針灸比較，Meta分析結果顯示：效應量[RR=1.33,95%CI(1.05,1.69)，P=0.02]，差異有統計學意義，說明自血穴位注射治療CU的愈顯率優于西藥和針灸。

2.4.3 復發率 圖3顯示，4項[7-10]報道了復發率，均為自血穴位注射與口服抗組胺藥物作對照。經異質性檢驗，4個研究間無統計學異質性(P=0.67，I2=0%)，故采用固定效應模式合并效應量分析，結果顯示，效應量[RR=0.34,95%CI(0.26,0.46),P<0.00001]，差異有統計學意義，說明自血穴位注射治療CU的復發率顯著低于對照組。

圖3 自血穴位注射治療慢性蕁麻疹復發率的Meta分析

2.4.4 不良反應 有3項報道了不良反應，1項[17]提到在治療期間治療組有1例患者出現輕微頭暈，休息后好轉，不影響繼續治療，對照組無不良反應；2項[8,13]均未提到出現明顯的不良反應，其余研究均未提及。

2.4.5 其他結局指標 1項[7]研究報道，自血穴位注射結合走罐降低患者血清IL-4和IgE水平優于藥物。1項[8]研究報道，自血穴位注射與口服氯雷他定治療后T淋巴細胞亞群各項指標比較，差異無統計學意義。

2.4.6 發表偏倚分析 圖4顯示，以納入文獻的總有效率為指標進行發表偏倚分析，繪制倒漏斗圖。圖形分布不對稱，引起這類現象的原因可能存在發表偏倚或納入文獻質量偏低。

圖4 納入總有效率分析文獻的倒漏斗圖

3 討論

隨著循證醫學的不斷發展和完善，Meta分析已被公認為評價臨床療效、制定臨床指南和規范的基石[19]，其在針灸臨床研究和實踐中扮演著越來越重要的角色[20]。本研究對納入的12個隨機對照試驗進行Meta分析，對自血穴位注射治療CU的療效與安全性進行評價。本研究結果表明，自血穴位注射治療CU的總有效率和愈顯率均優于西藥或針灸，自血穴位注射治療CU的復發率顯著低于對照組。

本研究的局限性一是質量評價低，所納入研究的數量較少，僅有12篇，方法學質量評價均偏低，大多屬于低質量文獻。12項均未提及盲法及退出的相關描述，可能存在實施性偏倚和測量性偏倚；除1項研究外其他均未提及隨機化分配隱藏，可能導致選擇性偏倚。另外，納入文獻均為國內發表的中文文獻，因此也存在語種性偏倚；二是標準不統一：由于CU的診斷標準較多，所納入的研究具有一定的差異性，其中有3項研究未提及明確的診斷標準，各研究療效標準的分級不一致，因此在評價療效時存在一定的主觀性，影響了評價結果；三是結局指標不統一：大部分研究在療效上以總有效率、愈顯率表示，而其他說明療效的結局指標甚少，所納入研究中復發率、不良反應分別僅有4項和3項，對于評價遠期療效和安全性可能證據力度不足，并且缺乏一些國際通用的量化客觀指標；四是方案不統一：各項研究的干預措施、療程不完全相同，在納入文獻時盡可能也按照納入標準選取研究對象，但各項研究的操作方法、干預方法、對照方法、療程長短均不一致。由于以上所述局限性，自血穴位注射治療CU的系統評價尚不能完全真實地反映療效性和安全性。但根據本研究結果，自血穴位注射在治療CU方面仍具有一定的參考性。

綜上所述，自血穴位注射治療CU的療效優于西藥或針刺，但在安全性方面有待進一步的研究。建議在今后的臨床研究中，設計合理、大樣本、多中心的臨床隨機對照試驗，采用可靠公認的診斷標準和療效評價標準。在干預措施方面，制定規范化的試驗方案，重視不良反應、隨訪的真實報道，并期待更為科學、可靠的高質量研究來驗證自血穴位注射治療CU的有效性和安全性。