從血清炎性標志物探討肌少癥的發生機制

肌少癥(sarcopenia)是由多種因素引起的增齡性、全身性肌力下降以及肌肉量減少的肌肉疾病(肌肉衰竭)[1]。目前越來越多的研究表明,無論是健康老年人還是各類慢性病病人,肌少癥的發生預示著不良結局,如跌倒、失能、生活質量下降,甚至死亡。肌少癥消耗大量的醫療資源,加重家庭和社會負擔[2-3]。隨著人口不斷老齡化,肌少癥在社區老年人中的發病率高達8.75%～28.5%,其相關的不良結局更是一項極具意義的公共健康問題[2-3]。近30年來,肌少癥相關的研究雖然逐漸增多,但目前關于肌少癥的病理生理機制研究仍遠遠不足,且尚未研究透徹,其中最主要的挑戰可能在于肌少癥發生機制的復雜性、隱匿性及多因素性[4-5]。值得注意的是,慢性炎癥反應被發現與多種年齡相關性疾病存在關聯,如老年癡呆、譫妄、心血管疾病和代謝綜合征等[6]。然而,慢性炎癥與肌少癥之間的關系尚不明確。

本綜述將對肌少癥相關的四類血清炎性標志物進行文獻回顧,探討炎性標志物在肌少癥發生過程中的可能作用機制,以期為今后的肌少癥特異性診斷和治療提供幫助。

1 C反應蛋白(CRP)與肌少癥

CRP是急性創傷或慢性疾病刺激肝細胞合成的急性期蛋白。CRP是系統性炎癥反應中最為成熟的“生物標志物”之一,可能與年齡相關的退行性改變有密切聯系[7-8]。因此,CRP可能是肌少癥發生的一個驅動因素。Atkins等[9]研究7775例英國老年男性骨骼肌質量下降與炎性標志物、生活方式、飲食習慣等因素的相關性時,發現CRP與肌少癥發生存在相關性(OR=1.44，95%CI：1.09～1.89)。然而,Schaap等[10]在324例社區老年人中研究肌少癥發生與血清炎性標志物的相關性時,經多元Logistic回歸分析得出高血清CRP組(>6.1μg/mL)發生肌力下降40%的風險較正常組高2～3倍,卻未發現CRP與肌少癥發生存在相關性。這些研究結果的差異可能與研究人群不同、肌少癥診斷標準不統一、CRP檢測方法差異有關。

近20年,關于CRP與肌少癥發生機制的通路研究逐漸增多,但研究結果各異,目前對蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTORc1)信號通路的研究較為成熟[11-12]。mTORc1是一種具有刺激細胞膜、細胞器、核酸合成的調節因子[13]。Crossland等[12]通過體外細胞實驗研究黏附斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)調節骨骼肌質量的作用機制,首次證實FAK通過激活mTORc1通路,促進骨骼肌肌纖維蛋白質合成。緊接著,Yang等[13]研究118例老年人血清CRP影響骨骼肌質量下降的作用機制,發現CRP可抑制Akt磷酸化,從而導致下游的mTORc1通路開放受限,影響肌肉纖維蛋白合成。值得注意的是,目前研究CRP與肌少癥發生機制的研究大多利用體外細胞或組織模型模擬其對人體骨骼肌的影響,研究因素相對單一、作用時間短。然而,老年人血清CRP水平變化常需數年時間,發展隱匿而緩慢,而且CRP對骨骼肌細胞的作用可能受腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1、IL-6等多種炎性因子交互影響。因此,有必要進一步驗證CRP對肌少癥發生的作用機制,以期將CRP用于肌少癥的早期診斷、早期治療及遠期結局預測。

2 TNF-α和肌少癥

40多年前,Carswell等[14]發現,接種過卡介苗的小鼠在注射細菌脂多糖后,血清中可分離出一種能使腫瘤細胞變性、壞死的物質,并首次將其命名為TNF。人們后來才發現,TNF-α主要由活化的巨噬細胞、自然殺傷(NK)細胞及T淋巴細胞產生,并在惡性消耗癥的發生中起重要作用,又稱“惡液質素”。作為一種常見的促炎細胞因子,TNF-α升高與許多慢性疾病存在相關性,如消耗綜合征、慢性感染、代謝紊亂綜合征等。然而,目前關于TNF-α在肌少癥發生中的機制尚無定論。Schaap等[15]研究2177例老年人5年隨訪間肌肉質量與肌力的變化情況,發現TNF-α與大腿肌肉橫截面積和握力呈負相關,提示TNF-α可能導致老年人肌肉質量及握力下降。Bruunsgaard等[16]基于丹麥社區的大量數據分析發現,年齡>70歲老年人的血清TNF-α水平平均為1.5 pg/mL,30歲以下的成年人僅為0.6 pg/mL,而前者發生肌肉質量減少和肌力下降的風險更高(OR=2.58,95%CI:1.89～2.95)。同樣,Coletti等[17]發現,TNF-α基因轉位小鼠可產生大量的TNF-α,而這些小鼠大腿肌纖維明顯萎縮、生長受限。綜上所述,TNF-α可能與肌肉質量和肌肉功能存在密切關系,因此有必要進一步驗證TNF-α在肌少癥發生過程中的作用。

目前關于TNF-α與肌少癥發生機制的研究相對明晰的是蛋白質溶解系統——泛素-蛋白酶體(ubiquitin-proteasome)。值得注意的是，人肌萎縮蛋白(atrogin-1)和骨骼肌環指蛋白(MuRF1)又是泛素-蛋白激酶觸發肌纖維溶解必不可少的骨骼肌特異性連接酶[18]。Sishi等[19]嘗試探究大鼠脛前肌肌萎縮的發生機制,發現120只發生肌萎縮大鼠的atrogin-1和MuRF1表達較對照組明顯上調,而這些大鼠中又普遍存在血清TNF-α高表達,提示TNF-α可能通過增加atrogin-1和MuRF1的表達,從而觸發泛素-蛋白酶體介導的骨骼肌肌纖維溶解、破壞。雖然TNF-α在肌少癥發生機制中的作用尚未明確,但目前的研究至少可提示TNF-α可能與泛素-蛋白酶體介導的肌纖維破壞存在相關性,因此有必要進一步驗證TNF-α高表達對肌少癥的影響。

3 IL-6和肌少癥

IL-6是一種可以促進IL-1和TNF-α產生、誘導肥胖相關胰島素抵抗的促炎細胞因子。事實上,IL-6在自身免疫系統中的作用可能更為復雜。Ostrowski等[20]分析1998年哥本哈根馬拉松賽參賽者比賽前后血清IL-6水平的變化,結果發現參賽者賽后血清IL-6增加了大約60倍,推測運動可刺激IL-6大量產生,可能有利于損傷肌纖維的修復、再生。這類由骨骼肌收縮產生并經內分泌作用進入血液的細胞因子,后來被稱為“肌細胞因子”(myokine)。研究還發現，IL-6基因表達、血清濃度及組織含量均隨著增齡而升高[21]。Ershler等[22]發現,IL-6水平升高與瘦體質量下降、骨密度下降等衰老相關的疾病存在相關性,于是首次提出IL-6與肌少癥發生可能存在相關性的假設。此后,Kim等[23]分析95例終末期腎病病人肌少癥的發病率及影響因子,發現腎衰合并肌少癥的老年人中血清IL-6水平顯著增高(OR=2.35, 95%CI:1.21～4.58)。同樣,de Gonzal-Calvo等[24]發現,血清IL-6水平升高(>5 pg/mL)的老年人出現肌肉質量減少、肌力下降的可能性更大,并證實血清可溶性IL-6受體(sIL-6R)增加與肌肉質量下降存在密切關聯。但也有研究得出不一致的結論,Penninx等[8]對4252例60～79歲的老年男性進行觀察,結果發現IL-6與上臂肌肉圍及非脂肪體質量指數無相關性。這些研究結果的差異很有可能與IL-6復雜的作用機制相關,因此有必要進一步探究IL-6對肌少癥的影響。

目前IL-6影響肌少癥的作用機制大致有兩條:當IL-6與膜結合受體(IL-6R)結合時,激活下游的效應子信號傳導及轉錄活化因子(STAT3),促進肌源性衛星細胞增殖、分化、成熟,有利于肌纖維的增生和修復[25]。然而,當IL-6與sIL-6R結合時,可激活絲裂原活化蛋白激酶(MEK1)介導的蛋白質降解,從而可能導致骨骼肌丟失。STAT3和MEK1通路的組成蛋白受損或過度激活以及IL-6表達水平變化均可能導致肌少癥的發生。

4 IL-15與肌少癥

IL-15可由單核細胞、巨噬細胞及成纖維細胞產生,具有促進衛星細胞分化成熟、維持肌細胞和脂肪細胞平衡的作用[26]。Marzetti等[27]研究大鼠衰老機制及限制能量攝入對腓腸肌質量和功能的影響,發現老年大鼠血清IL-6水平及肌肉質量均明顯下降,但限制能量攝入可以增加IL-15表達,并改善肌肉功能及質量,提示IL-15可能具有延緩衰老、預防肌肉萎縮的功能。此外,近年來的研究也指出,血清IL-15可能作為抗炎反應的生物標志物[28]。目前探索IL-15與肌少癥發生機制的相關研究較少,且大多屬于觀察性研究,IL-15與肌少癥發生的關系尚無定論,有待開展進一步的研究探究二者的相關性。

5 總結

肌少癥血清炎性標志物的研究有利于理解肌少癥發生的病理生理機制,為預測肌少癥發生及輔助診斷提供了一種新思路;同時,也有益于研發肌少癥的靶向治療方案。本綜述通過回顧近年來肌少癥相關血清炎性標志物的研究,得出CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子高表達,以及IL-15低表達可能預測肌少癥的發生。但目前關于肌少癥血清炎性標志物的研究還處于起步階段,且大多為小樣本的橫斷面研究,缺乏基線及長期隨訪特征數據,較難準確分析肌少癥發生與血清炎性標志物之間的真實聯系。因此,今后進一步開展前瞻性、大樣本的隊列研究或隨機對照試驗,研究論證血清炎性標志物與肌少癥之間的關系,將更有利于探討肌少癥的發生機制,尋找獨立、敏感的肌少癥生物標志物。