頸動脈內膜剝脫術后認知功能障礙患病率及危險因素的Meta分析

頸動脈內膜剝脫術(carotid endarterectomy,CEA)是重度頸動脈狹窄病人常見的手術方式,不僅圍術期安全性高,而且能有效降低頸動脈狹窄病人腦卒中或短暫性腦缺血發作的發生率,被一些國際指南推薦為首選治療方法[1-3]。但越來越多的研究發現,CEA術后部分人群會發生認知功能障礙(cognitive dysfunction,CD),可導致病人康復時間延長,生活質量降低,甚至為社會或家庭帶來嚴重負擔[4]。然而CD發生的潛在機制目前尚不完全清楚,因此也缺乏有效的預防措施。本研究對當前國內外CEA術后CD的臨床研究文獻進行Meta分析,以獲得更大樣本的CEA術后CD相關危險因素的數據,以了解CD患病率并探討其主要危險因素,為CD的防治提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索 系統檢索國內外數據庫,包括中國生物醫學數據庫(CBM)、 中國知網(CNKI)、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫(VIP)、Pubmed,各數據庫檢索時間均為建庫至2018年7月,并輔以文獻追溯的方法盡可能查全文獻。英文數據庫檢索策略:#1:carotid endarterectomy or carotid revascularization;#2:cognitive or cognition or neurocognition or neurocognitive or neuropsychology or neuropsychological;#3:#1 AND #2。中文數據庫檢索策略:在主題詞中檢索(“頸動脈內膜剝脫術”或“頸動脈內膜切除術”或“頸動脈血運重建”)與“認知功能”。

1.2 納入及排除標準 納入標準:(1)研究對象為行CEA手術的病人;(2)探討CEA術后認知功能損害及其相關因素的隨機對照性試驗或回顧性研究;(3)研究設計合理,統計方法正確。排除標準:(1)綜述、文章評論、講座、個案、動物實驗、特殊人群或未發表資料;(2)資料質量較差、小樣本資料(樣本量<20)、重復發表或雷同研究;(3)數據有明顯錯誤、數據不完整無法利用以及未提供充分原始數據的文獻。

1.3 文獻篩選及信息提取 由2名評價者獨立工作,根據納入、排除標準,按照題目、摘要、全文對檢索到的文獻進行篩選,最終確定納入文獻,詳細記錄每篇文獻的來源、研究類型、調查地區、病人總數、認知功能評估時間、研究因素。按照統一表格,由2位研究者獨立記錄,相互核對數據后存檔。在篩選過程中,如遇分歧,相互討論解決或交由第3位研究者審核協助解決,如遇≥2篇文獻來源于同一調查人群,則選擇數據最全的一篇。

1.4 文獻質量評價與資料提取 由2名評價者獨自完成對所有納入文章的數據提取,并對方法學質量進行評價。嚴格按照入選標準篩選。對病例對照研究的質量評價采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表,NOS量表滿分為9分,以≥5分為高質量研究。

1.5 統計學分析 采用Stata 14.0軟件對納入文獻進行單個率合并、異質性檢驗,生成森林圖,并采用漏斗圖和Begg’s檢驗評價文獻的發表偏倚。采用 RevMan 5.3軟件對各危險因素進行統計分析,二分類資料采用OR及其95%CI表示,連續計量資料采用加權均差數(WMD)及其95%CI來評價。若異質性檢驗I2>50%及P<0.05,則判定異質性較大,采用隨機效應模型,否則采用固定效應模型。采用失安全系數法對相關影響因素進行發表偏倚評估,若失效安全系數(Nfs)>10,說明發表偏倚越小。用固定效應模型與隨機效應模型結果的比較進行敏感性分析,以判斷結果的穩定性和可靠性。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征 初步檢索相關文獻491篇,根據納入和排除標準進行篩選,最終納入2001～2015年文獻15篇,均為英文文獻[5-20]。大多數研究的失訪率在可接受范圍內(20%),可認為其對研究結果影響不大。所有納入文獻質量按NOS質量評價評分為6～8分,質量可靠。

2.2 CD患病率的Meta分析結果 納入的15篇文獻(共計1941例病人)[5-20]報道了CEA術后CD的患病率,異質性檢驗結果示I2=80.6%>50%,P<0.05,異質性大,采用隨機效應模型進行率的合并分析,結果顯示,CEA術后3個月內CD患病率為16%(95%CI為0.13～0.20,P<0.001)。根據不同時間進一步亞組分析顯示,術后1 d、1個月、3個月患病率分別為21%(I2=22.8%,95%CI為0.19～0.24,P<0.001)、11%(I2=22.8%,95%CI為0.09～0.13,P<0.001)、30%(I2=32.1%,95%CI為0.18～0.41,P<0.001),各時段患病率僅有輕度的異質性。見圖1。

圖1 CEA術后CD患病率的Meta分析

2.3 CD相關危險因素的Meta分析結果 納入10篇文獻[5-12,14,18],共對16個因素進行了Meta分析。其中3項[8-10]研究對術后高血壓與CD的關系進行了分析。各研究間異質性較小(I2=0,P=0.97),采用固定效應模型,結果顯示,術后高血壓組CD患病率明顯高于術后無高血壓組(OR=23.09,95%CI為8.95～59.52,P<0.001),差異有統計學意義。有4項[9-11,18]研究對ICA狹窄程度與CD的關系進行了分析,各研究間無異質性(I2=0,P=0.45),采用固定效應模型,結果顯示術后認知功能損害組狹窄程度[(87.1±7.6)%] 較未損害組[(83.3±8.6)%] 明顯重,差異有統計學意義(WMD=3.31,95%CI為0.55～6.06,P<0.05)。有3項[6,7,14]研究對他汀藥物使用與CD的關系進行了分析,各研究間無異質性(I2=0,P=0.8),采用固定效應模型,結果顯示,未使用他汀藥物組CD患病率明顯高于使用他汀藥物組(OR=0.61,95%CI為0.43～0.86,P<0.001),差異有統計學意義。而高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、性別、手術部位(左、右)、癥狀性狹窄、雙側狹窄、術前腦梗死、術后腦新損、年齡、阻斷時間、教育程度等因素在2組間差異無統計學意義,P>0.05,尚不能確定為CD的危險因素。

2.4 發表偏倚評價 對CEA術后CD患病率進行發表偏倚檢測,術后1、2個月患病率漏斗圖見圖2、3,兩端均基本對稱,Begg’s法進一步檢驗Z值分別為0.71、0.12,P均>0.05,尚不能認為存在發表偏倚。對納入分析的16個因素分別采用固定效應模型和隨機效應模型進行分析,結果顯示兩種模型合并值及其95%CI結果較接近,表明本研究的Meta分析結果具有穩健性。發表偏倚分析結果顯示,術后高血壓、他汀藥物使用的Nfs值>10,結果較為可靠;而ICA狹窄的Nfs值<10,存在一定偏倚。見表1。

圖2 CEA術后1 d患病率的漏斗圖

圖3 CEA術后1個月患病率漏斗圖

因素篇數(n)Nfs(0.05)Nfs(0.01) 術后高血壓3102.0042.97 他汀藥使用319.532.11 ICA狹窄程度41.71-1.17

3 討論

本研究共納入2000～2016年間公開發表的15篇文獻,通過Meta分析對CEA術后CD流行現狀及相關危險因素進行評價。關于CD患病率,Meta分析結果顯示,CEA術后3個月內CD發病率達10%～30%,這與Connolly等[5]報道CEA術后CD的患病率為20%～30%相符合。國內外研究報道CEA術后認知功能呈逐漸改善趨勢,而本研究顯示,術后1 d、1個月、3個月CD患病率分別為21%、11%、30%,存在一定的波動性。分析原因,可能是由于練習效應導致,也可能是受不同因素影響,各病人的患病時間不同引起[9,22]。所以CEA術后CD潛伏期長,恢復慢,積極預防很必要。

關于CEA術后CD的發生機制目前存在爭議,主要有以下幾種:(1)術中操作導致腦低灌注或微栓塞。有學者認為,術中頸動脈阻斷時間過長、血壓控制過低、微栓子產生(手術操作刺激斑塊或轉流管的使用)等因素可引起腦組織缺血性損害,引發CD[23-24]。(2)術后腦灌注損傷或炎性反應。有文獻報道,重度頸動脈狹窄病人,相應區域腦組織長期處于低灌注狀態,當出現術后高血壓等因素,會造成顱內灌注損傷,產生大量氧自由基,引起神經細胞損傷或死亡,或者導致血腦屏障通透性增加,吸引免疫細胞通過血腦屏障進入腦組織,使受損的大腦出現炎癥反應和水腫,引起認知功能損害[21-22,25]。本研究結果顯示,術后高血壓病人CD患病率是非術后高血壓者的10.6倍,進一步證實了術后高血壓與CD密切相關。而阻斷時間、雙側狹窄、術前腦梗死、術后新腦損、年齡、性別、糖尿病、高血壓、高血脂、吸煙、手術部位、癥狀性狹窄、教育程度等因素在2組中差異無統計學意義,尚不能認為與CD相關。一些研究也發現,由于側支循環代償,術中阻斷頸動脈引起低灌注程度往往較低,并不能認為是引起認知功能損害的原因,術后磁共振顯示微栓塞引起的腦結構損害也并不總是與認知功能損害相關[9-10,18]。所以CEA術后CD發生與腦灌注損傷或炎性反應相關性更大。

Meta分析結果還顯示,他汀藥物使用是CEA術后CD的保護因素,術前長期使用他汀藥物的病人術后認知功能損害發生率較未使用者明顯降低。他汀藥物的使用可以消退斑塊炎癥,縮小斑塊,并降低頸動脈內中層膜的厚度,從而改善頸動脈粥樣硬化[7]。本研究還發現,CD病人的平均ICA狹窄程度明顯高于無CD者,差異有統計學意義(P=0.02),但Nfs<10,存在一定發表偏倚,考慮與樣本量小有關,需繼續收集數據、積累資料才能證明它與CD的關系。

本研究通過定量分析,初步了解CEA術后CD患病率,并明確CD主要危險因素,為CEA術后CD的預防提供一定的指導意義。盡管全面檢索,但仍有一定的局限性。(1)目前國內外對CD的診斷沒有統一的標準,各研究對CD評價量表選擇的不一致,研究結果具有一定的差異性;(2)大部分研究反復使用量表評價認知功能,存在練習效應,可能使研究結果產生一定誤差;(3)納入本次Meta分析的文獻還報道了CD的其他相關危險因素和中遠期患病率,但相關報道較少,無法進行Meta分析,故本研究未予以統計分析。

綜上所述,CEA術后CD患病率較高,與腦灌注損傷及炎癥反應相關性大,我們應加以重視和預防。術前服用他汀藥物和術后合理控制血壓能有效降低CD患病率。但受到納入研究質量和數量的限制,對于本研究結果應謹慎看待,仍需要更多高質量、標準一致、大樣本、多中心的試驗予以探索和驗證。