腸道菌群在肌少癥發病機制中的作用

肌少癥是一種隨著年齡增加而出現的肌肉質量、力量和功能下降的綜合征。肌少癥會增加跌倒和骨折的風險,降低日常生活活動的能力,與心臟病、呼吸系統疾病和認知障礙有關,可引起行動障礙,并導致老年人生活質量下降,失去獨立生活的能力，甚至需要長期護理。目前廣泛應用的肌少癥概念是由歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP)在2010年提出的,規定診斷包括肌肉功能、肌肉力量和肌肉質量3個要素。根據EWGSOP,肌少癥分為肌少癥前期、肌少癥期和重度肌少癥期[1]。目前的研究發現,腸道菌群可能對骨骼肌的穩態平衡有調控作用,即“腸肌軸”假說[2]。實際上,腸道微生物組的功能類似于內分泌器官,可產生多種生物活性代謝物,可以影響宿主的生理機能。微生物群通過許多途徑與宿主相互作用,包括三甲胺/三甲胺N-氧化物途徑,短鏈脂肪酸途徑和一級、二級膽汁酸途徑[3]。本文對腸道微生物菌群在肌少癥的病理生理學機制中的作用進行總結,分析肌少癥人群腸道微生物菌群組成的改變情況,探索運動對腸道菌群的影響以及益生菌對肌肉功能的影響。

1 腸道微生物菌群在肌少癥發病機制中的作用

腸道微生物群最近被定義為宿主營養信號的“傳感器”。腸道菌群受飲食的影響很大,而腸道菌群對宿主的影響包括氨基酸的生物合成,DNA合成或甲基化,氧化應激或內皮細胞損傷,合成代謝或通過調控胰島素生長因子(IGF)-1合成促進細胞增殖,并且產生影響機體新陳代謝、胰島素敏感性和炎癥因子的介質[4]。接下來,我們將從以下幾個方面將腸道菌群在肌少癥發病機制中的作用分別進行闡述。

1.1 短鏈脂肪酸合成代謝 研究發現,腸道菌群代謝物中的短鏈脂肪酸,可靶向作用于肌肉線粒體,通過促進線粒體生物合成,與骨骼肌細胞的脂肪酸受體2和3結合調控脂肪酸的代謝[5]。乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽是主要的短鏈脂肪酸,由結腸微生物群發酵而產生。

丁酸的代謝產生與乳桿菌有一定聯系。有研究發現,組蛋白去乙?；敢种苿┒∷猁}可改善新陳代謝并減少衰老期間的肌肉萎縮。有研究發現,C57Bl/6雌性小鼠從第16個月開始進行丁酸鹽治療,可完全或部分改善后肢肌肉的萎縮,而正常飲食的26個月大的C57Bl/6雌性小鼠的后肢肌肉質量顯著減少[6]。進一步發現,丁酸鹽可增加肌纖維橫截面積并防止老鼠體內肌肉脂肪堆積。此外,丁酸鹽可增加骨骼肌和全身氧消耗中線粒體的生物合成,減少氧化應激和細胞凋亡,并改變抗氧化酶活性[6]。說明腸道菌群可能通過調節丁酸鹽的代謝參與肌少癥的發生機制。

1.2 膽汁酸合成代謝 腸道微生物群為膽汁酸池中膽汁酸的多樣性提供了獨特的貢獻。腸道微生物酶通過去共軛和脫羥基反應促進膽汁酸代謝,產生未結合的膽汁酸和二級膽汁酸[7],而膽汁酸的代謝與肌肉合成有一定關系。研究發現,循環中的膽汁酸含量與骨骼肌體積相關。脫氧膽酸的水平與骨骼肌體積降低有關,而非脫氧膽酸的水平與骨骼肌體積升高有關[8]。

1.3 炎癥因子 腸上皮細胞通常提供緊密的屏障,將腸道細菌與體循環分開。研究發現,肥胖和糖尿病病人對腸道感染和全身炎癥的易感性增加。研究者在小鼠中發現,長期高水平葡萄糖可引起腸道黏膜上皮代謝重編碼,其中細胞分子的改變會使緊密連接復合物的組裝受損,而這些緊密連接的復合物對維持腸道上皮完整的屏障至關重要[9]。研究者對年輕小鼠喂養高脂肪飲食,發現其可以誘導慢性低滴度的炎癥反應[如白細胞介素(IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α升高][10],而這些炎癥因子的升高會促進胰島素抵抗,與肌少癥的發生有一定關系。

1.4 骨骼肌合成代謝 腸道菌群通過利用膳食中的營養成分產生一些調節物質，如葉酸、維生素B12、色氨酸等。這些物質參與多條信號通路,通過抑制炎癥因子、增強胰島素敏感性、改善骨骼肌細胞線粒體功能來減少合成代謝抵抗,對骨骼肌的合成代謝起有益的調節作用。2004年進行的一項研究中,研究者將常規飼養動物的盲腸內容物注入無菌(GF)小鼠體內,發現GF小鼠體脂增加了60%,胰島素敏感性和葡萄糖耐量均降低[11]。為了解GF小鼠看似優越的代謝表型,同一研究小組比較了GF小鼠和常規飼養動物的骨骼肌蛋白活性及基因表達后發現,與具有腸道微生物群的小鼠相比,GF小鼠的AMP活化蛋白激酶(AMPK)和肉毒堿棕櫚酰轉移酶-1(CPT-1)的活性更高,表明其氧化能力升高[12]。另一種微生物代謝產物尿石素A最近被證明可以調控骨骼肌細胞線粒體的合成,可提高小鼠和大鼠的運動能力[13]。總之,這些研究表明,腸道微生物群可以通過調節骨骼肌合成代謝途徑來影響骨骼肌的合成。

1.5 免疫功能的調節 腸道微生物群與宿主免疫系統之間的相互作用從出生即開始:微生物群影響免疫系統的發育,免疫系統反過來塑造了腸道微生物群的組成[14]。在某些情況下,這些信號分子是微生物群的結構組成部分,如脂多糖(LPS)和與宿主黏膜表面細胞相互作用的肽聚糖,通常通過所謂的模式識別受體,識別病原體相關的分子模式,刺激和指導宿主免疫反應[15]。另外L-色氨酸在腸道免疫耐受和腸道微生物群之間的平衡中起著至關重要的作用。研究已經證明,L-色氨酸在哺乳動物中發揮抗炎作用,并參與炎癥反應的調節過程[16]。而腸道微生物群可以直接利用L-色氨酸,大約4%～6%的L-色氨酸通過腸道微生物群被代謝成吲哚色胺、糞臭素以及吲哚酸衍生物[17]。因此腸道微生物群的變化可通過調節宿主免疫系統,與肌少癥的發生有一定的關聯。

1.6 腸道屏障功能的改變 研究發現,與對照組相比,在高脂肪喂養的小鼠循環系統中,革蘭陰性細菌外膜組分LPS的水平升高2～3倍。而LPS的升高會損害腸道上皮細胞的緊密連接并增加腸道通透性[18],這個過程主要是通過介導腸細胞膜的TLR-4和膜相關蛋白CD14的表達增加[19]。另有研究發現,喂食益生纖維低聚果糖的肥胖小鼠血漿中的LPS水平降低,益生纖維低聚果糖可通過增加內源性腸內營養前胰高血糖素衍生肽(GLP-2)的產生,促進腸道上皮細胞的緊密連接而改善腸道通透性,增加骨骼肌質量[20]。

2 肌少癥病人腸道微生物菌群分布的改變

大多數腸道微生物群落僅由“5個門”(擬桿菌、厚壁菌門、放線菌、變形桿菌和Cerrucomicrobia)組成[21]。研究者在衰老大鼠中同時檢測衰老相關的腸道菌群變化、肌肉生理功能及血清蛋白質組和脂質組發現,衰老改變了大鼠的腸道菌群,特別是與肌肉功能減退有關的薩特菌屬/Barneseilla菌屬的比值[22]。同時,研究發現雙歧桿菌含量隨著年齡的增長而降低[23],并且與腸道通透性和循環中的類毒素水平增加有關[24-25]。因此,與年齡相關的腸道雙歧桿菌含量減少可能是循環內毒素增加的基礎,而這種內毒素被證明可誘導骨骼肌萎縮[26]。不僅如此,在老年人腸道中,通常產短鏈脂肪酸的細菌Roseburia和Faecalibacterium減少,而耐氧菌和致病菌增加[27]。這些變化會導致菌群失調,進而引起多種老年性疾病包括肌少癥的發生。

3 腸道菌群對肌肉功能的影響

腸道菌群通過代謝營養物質產生葉酸、維生素B2、維生素B12、甜菜堿、色氨酸、短鏈脂肪酸、尿石素等,影響骨骼肌功能[28]。有研究發現,白血病小鼠腸道乳桿菌屬下降,給予含有羅伊乳桿菌和加氏乳桿菌的口服益生菌后,小鼠血清中炎性細胞因子IL-6和MCP-1水平下降,而脛骨肌的質量增加。有趣的是,這些效應似乎與細菌種類特異性相關,因為嗜酸乳桿菌補充劑似乎不會影響炎癥因子標志物[29]。另外有研究發現,植物乳桿菌TWK10可增加健康幼鼠的瘦體質量和肌肉功能，包括握力和游泳時間,而血清白蛋白、血尿素氮、肌酐和甘油三酯水平顯著降低。長期補充植物乳桿菌TWK10可以具有促進健康和抗疲勞的作用[30]。總之,這些研究表明乳桿菌屬物種對骨骼肌功能有促進作用,值得進一步研究。

一項在西班牙人群中的研究將60名65歲以上老年人隨機分到試驗組和對照組,其中試驗組每天服用含有3375 mg菊粉和3488 mg低聚果糖的益生元,對照組每天服用相同劑量的麥芽糊精。13周后發現,試驗組的老年人每周感到疲勞的次數明顯低于對照組,右手握力明顯強于對照組,此研究證明了腸道菌群對人體骨骼肌功能的正向調節作用[31]。也有研究發現,一種含有生物多巴的乳酸桿菌能夠抑制癌癥小鼠模型惡病質的發展,并且與肌肉的保存有關[32]。

4 運動引起的菌群改變對肌少癥的影響

研究發現,在用高脂肪飲食誘導肥胖的小鼠模型中,高強度訓練可預防肥胖相關的腸道微生物群失調,從而保持腸道菌群的生物多樣性[33]。運動對腸道微生物群落產生特異性特征,包括擴大了某些菌群的分類群,如糞類桿菌、梭狀芽孢桿菌等[34-35]。

5 總結

糞便菌群的組成、物種豐度、多樣性與肌少癥有關,其中糞便菌群的組成變化可能與肌肉性能及肌肉量的下降有關。肌少癥病人中的微生物移位降低了腸道上皮細胞緊密連接的完整性，并增加了腸道滲透性,允許微生物產物(例如LPS、硫酸吲哚酯、丁酸鹽)進入血液。 一旦進入循環,內毒素和其他微生物因子觸發促炎信號,促進骨骼肌萎縮。骨骼肌質量減少降低了其收縮能力并最終影響了老年人的功能獨立性和生活質量。而鍛煉可以影響腸道菌群組成,益生菌和益生元的干預也可以影響肌肉功能。因此,腸道菌群可以作為營養對肌肉細胞作用的中介。