硫辛酸治療皮膚疾病的研究進展

硫辛酸(lipoic acid,LA)亦稱α-硫辛酸(α-lipoic acid,ALA),化學名為1,2-二硫戊環-3-戊酸,是一種二硫化合物,存在于所有生物的原核細胞和真核細胞中。由于其獨特的抗氧化特性,LA現已被人們廣泛地用作藥物和營養補充劑,近年來還被應用于化妝品中。現就近年來LA在皮膚科應用的研究進展綜述如下。

1 LA的主要作用

1.1 抗氧化 ALA在體內可以轉變為二氫硫辛酸(DHLA,還原型),ALA和DHLA都具有很強的抗氧化性,它們在體內協同作用,是已知抗氧化效果最強的天然抗氧化劑。研究表明,ALA和DHLA可直接清除活性氧(ROS)及活性氮、螯合金屬離子[1]，再生其他內源性抗氧化劑,如:谷胱甘肽、VitC、VitE[2],通過修復氧化損傷等發揮抗氧化作用。

1.2 抗炎 LA及其代謝產物通過抑制中性粒細胞浸潤和降低血管通透性產生抗炎作用[3]。Kwiecie等[4]通過建立腹膜炎小鼠模型和后爪水腫小鼠模型,證明了LA及其代謝產物2,4-雙甲硫基丁酸(BMTBA)和四氫二氫硫辛酸(tetranor-DHLA)具有抗炎作用,30 min時接受BMTBA(10、30、50 mg/kg)處理的腹膜炎小鼠早期血管通透性顯著降低,4 h時接受BMTBA (50 mg/kg)和tetranor-DHLA (50 mg/kg)處理的腹膜炎小鼠早期中性粒細胞浸潤受到抑制,接受BMTBA (50、100 mg/kg)和tetranor-DHLA (30、50 mg/kg)處理的后爪水腫小鼠水腫癥狀明顯減輕。

1.3 抑制黑色素生成 LA能夠通過抑制小眼畸形相關轉錄因子(MITF)的表達,抑制黑素原酶(酪氨酸酶,TYRP-1, TYRP-2)的表達,從而抑制黑色素生成[5]。

1.4 促進膠原蛋白合成 LA能夠有效地增加人皮膚成纖維細胞(NHDFs)Ⅰ型膠原蛋白的表達和沉積,且能促進膠原加工酶、脯氨酰-4-羥化酶的表達,由此提示可能存在LA介導的膠原合成作用中的翻譯后機制[6]。

2 LA治療皮膚疾病的應用

2.1 皮膚老化 外用含有5% LA的乳膏治療面部皮膚光老化,病人皮膚的緊致度和光澤度在12周后明顯改善[7]。口服含有LA(100 mg)和其他抗氧化劑的藥物能夠治療皮膚老化。一項納入了40例皮膚出現老化癥狀的女性病人的隨機、雙盲、安慰劑的對照研究發現,口服藥物(每天2片)6個月后,治療組病人面部皺紋較安慰劑組明顯減少,皮膚粗糙程度明顯降低,皮膚狀態顯著改善[8]。5% LA凝膠作為抗衰老劑治療面部老化是安全有效的。20例女性參與了一項左右對比的臨床研究,病人遵醫囑于右半邊臉涂抹含有5% LA的凝膠,左半邊臉涂抹安慰劑凝膠,每天2次,療程為6個月。3個月和6個月時病人右側面部皮膚老化的情況較左側有明顯改善。與左側相比,右側表皮的平均厚度顯著增加[9]。使用含有LA的30% P407凝膠治療病人面部老化,大部分病人面部皺紋減少,眶周和上唇部的細紋幾乎完全消除,皮膚光澤度明顯提升,且無刺激、脫皮等明顯不良反應[10]。另外,一種含有LA、鎂抗壞血酸磷酸酯(MAP)和呋喃甲基腺嘌呤的脂質分散體化妝品制劑對人皮膚屏障具有光保護作用,且對人皮膚有明顯的水合作用,該制劑具有潛在的抗衰老作用[11]。

2.2 脫發 ALA的衍生物二氫硫辛酸鈉能夠減輕化療引起的脫發癥狀[12]。研究人員建立了化療后脫發的大鼠模型(阿糖胞苷20 mg / kg腹腔注射6 d)，他們發現涂抹0.5%或1%的雙氫硫辛酸鈉乳膏的大鼠脫發量顯著減少。組織學分析顯示，阿糖胞苷促進了毛囊周圍的炎性細胞浸潤，而雙氫硫辛酸鈉可減弱這種炎癥反應。Chen等[13]分別將毛囊真皮乳頭細胞和LNCaP前列腺細胞暴露于一種含有LA、β-谷甾醇和肉堿的復合物中，此復合物能夠同時靶向5-α還原酶和炎性介質，為治療雄激素性脫發和良性前列腺增生癥提供了新的治療方向。

2.3 色素沉著 一種含有LA、亞油酸乙酯、十八碳烯二酸、乳酸和甲氧基肉桂酸乙基己酯的制劑具有顯著的美白效果,經過2個月的治療,治療組病人皮膚出現明顯的美白效果,表皮內(-29%,P<0.001)和角質層內(-10%,P<0.01)黑色素含量顯著降低[14]。且曲酸和LA能夠協同抑制酪氨酸酶的活性,兩者聯合應用是治療色素沉著過度的好方法[15]。

2.4 白癜風 窄譜紫外線(NB-UVB)聯合口服抗氧化劑治療白癜風是安全可靠的[16]。研究表明，病人在接受NB-UVB治療之前和期間口服含有LA的抗氧化制劑能夠顯著提高NB-UVB治療白癜風的成功率,減少白癜風相關的氧化應激。治療組在開始接受NB-UVB治療前的2個月至治療期間的6個月內口服含有LA、維生素C和E以及多不飽和脂肪酸的抗氧化制劑。在服用抗氧化制劑2個月后,治療組病人過氧化氫酶活性和ROS產生量分別為基礎值的121%和57%。經過6個月的治療,治療組中47%的病人皮損處復色面積超過了75%,而對照組中只有18%(P<0.05)。口服LA,靜脈注射倍他米松和照射NB-UVB的三聯療法治療非節段型白癜風是安全有效的,且LA能夠加快復色過程[17]。NB-UVB照射合并口服抗氧化劑治療能夠維持白癜風病人在接受MB-UVB治療時氧化-抗氧化的平衡[18]。研究人員發現，NB-UVB聯合口服含有LA、維生素C、維生素B1、L-半胱氨酸和多不飽和脂肪酸的抗氧化劑治療白癜風,受試病人血中Asc水平升高,丙二醛(MDA)生成量下降,且皮損處出現初始復色。

2.5 皮炎 LA能夠抑制二硝基氟苯(DNF-B)誘導的小鼠特應性皮炎樣表現的進展[19],研究發現，LA可通過激活CD4(+)細胞，顯著抑制干擾素(IFN)-γ和白細胞介素(IL)-4 的生成,減少了DNF-B誘導的小鼠特應性皮炎表現,且抑制了小鼠皮損處表皮厚度的增加。他們還發現，局部使用LA可顯著降低血清總IgE水平。Venkatraman等[20]構建了過敏性接觸性皮炎的小鼠模型,并通過口服和局部涂抹以LA為基礎的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-γ激動劑，成功地治愈了小鼠過敏性接觸性皮炎。另外,口服DHLA能夠改善特性皮炎病人的病情[21]。

2.6 糖尿病皮膚病變 口服LA 5周可改善糖尿病病人足部刺痛、灼痛及感覺異常,且研究顯示每日口服600 mg療效最佳[22]。Ziegler等[23]對包括ALADIN 1期、3期和糖尿病神經病變癥狀試驗在內的4項臨床試驗進行了一項Meta分析,結果顯示靜脈注射600 mg/d劑量的LA,持續 3周能顯著改善糖尿病多發神經癥狀病人的癥狀。LA能夠保護內皮細胞免受氧化損傷,且對內皮細胞的增殖、成纖維細胞的功能均沒有明顯影響。因此,預防性使用LA可有效降低糖尿病病人皮膚因輕微創傷而引起的不愈合性皮膚潰瘍的發生率[24]。也有學者發現,LA能夠抑制內皮細胞的凋亡,并在糖尿病晚期血管并發癥發生之前改善內皮功能障礙[25]。另外,LA可治療高果糖飲食誘導的大鼠皮膚膠原異常,因此LA能夠延緩糖尿病皮膚并發癥的發生。

2.7 促進創面愈合 LA及其對映異構體R-(+)-硫辛酸(RLA)能夠提高高壓氧療法治療慢性創面的療效[26]。近來一項關于LA及RLA作為下肢慢性創面補充治療的研究發現,接受RLA治療的病人潰瘍面愈合情況最理想,且在第7天和第14天時受試病人血中IL-6水平降低。接受LA和RLA治療的病人血中表皮生長因子(EGF)和血管內皮生長因子(VEFG)水平均隨時間增加,且在第14天，腫瘤壞死因子-α的水平降低。局部外用LA能夠促進大鼠皮膚創面的愈合[27],研究人員將LA局部應用于大鼠皮膚創面上,7 d后,治療組創面的愈合率為(60.7±8.4)%，明顯高于對照組的(43.0±17.4)%。局部外用含有金納米顆粒(AuNP)、兒茶素(EGCG)和ALA的混合物(AuEA)能夠通過抗炎和抗氧化作用加速小鼠皮膚創面的愈合[28]。試驗組小鼠的Hs68和HaCaT的增殖和遷移顯著增加,免疫印跡顯示創面組織血管內皮細胞生長因子和血管生成素-1的蛋白表達顯著增加,CD68蛋白表達下降,Cu/Zn超氧化物歧化酶含量明顯升高。另外,預防性使用LA能夠降低由輕微創傷引起的不愈合性皮膚潰瘍的發生率[24]。

3 問題及展望

目前LA已是治療糖尿病周圍神經病變、阿爾茨海默病、強化肝功能和抗皮膚老化的常規用藥,但LA在皮膚科領域的上述其他應用仍處于起步階段,還有許多問題亟待解決:(1)LA的化學不穩定性會削減其療效[29],如何配制LA制劑來提高其穩定性值得研究人員進一步探索。(2)LA還具有促氧化作用[30],如何逆轉其促氧化作用,使得其抗氧化作用得到充分的發揮值得我們進一步研究。

相信在不遠的未來，隨著研究的不斷深入,LA定能廣泛地應用于皮膚科臨床,解決病人們各類皮膚問題。