我國腫瘤營養事業的發展與挑戰

石漢平 賈平平

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院胃腸外科 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院臨床營養科 首都醫科大學腫瘤學系，北京 100038)

腫瘤患者營養不良的危害和營養治療的作用是一個長期被忽視、曲解的問題。文獻[1-2]顯示30%～80%的腫瘤患者營養不良，20%直接死于營養不良，30%死于惡病質。營養不良嚴重削弱了治療效果，導致合發癥增加、死亡率提高、生活質量降低，住院時間延長，醫療費用增加，生存時間縮短[3-4]。營養治療不僅顯著改善了臨床結局，還改善了患者預后，降低病死率，提高生存率，縮短了住院時間，明顯節約了醫療費用[5-6]。然而，由于營養治療長期被視為輔助手段，致使我國腫瘤營養事業發展嚴重滯后于患者需求。我國腫瘤患者5年生存率長期徘徊在低水平，輕視營養治療是重要原因之一[7]。

鑒于此，近10余年來，我國一大批學者、患者開始關注腫瘤營養問題。盡管起步較晚，但是發展迅速，取得了令人矚目的進步，目前我國腫瘤營養事業已經成為活躍的熱點和耀眼的風景。

1 我國腫瘤營養事業取得的成績

1.1 探討了基于腫瘤代謝特點的營養代謝治療個體差異及其分子機制，為個體化營養治療提供了研究依據

(1)Yuan等[8]首次全面分析了13種腫瘤的性別差異，發現53%臨床可操作基因(60/114)顯示性別偏倚信號，其發病率和病死率的顯著不同來源于腫瘤營養代謝分子，如STK11、DMD、CTNNB1等突變和mRNA、DNA甲基化差異，從而導致雙胍類藥物敏感性、抗肌肉分解能力、膽汁酸、脂肪酸及糖酵解的差異，提示腫瘤營養代謝治療應該考慮性別差異。

(2)Fu等[9]和Zhang等[10]從糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase 3，GSK-3)的代謝機制出發，探討了肝臟損傷修復的年齡差異：抑制GSK-3可以有效保護年輕肝臟免受損傷，而對老年肝臟沒有類似的保護作用。機制在于抑制GSK-3可抑制年輕肝臟線粒體通透性轉換孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)開放，觸發線粒體興奮作用(mitohormesis)，老年肝臟由于能量儲備不足而抑制了線粒體代謝作用，從而失去了抑制GSK-3所產生的相關保護作用。輸注葡萄糖可以再激活老年肝臟線粒體F0F1-ATP酶(ATP合成酶)，通過抑制MPTP開放，重啟保護作用。由于肝再生期能量需求增加和膜更新加快，肝再生早期糖代謝和脂肪特別是磷脂代謝變化非常顯著，后期磷脂代謝隨之下降，而肝臟生物轉化功能隨之增強。線粒體代謝穩態在創傷修復中發揮了關鍵作用，創傷修復早期營養補充特別是磷脂、葡萄糖補充的重要性，也為開發年齡特異性、器官特異性營養制劑提供了新思路。

(3)腫瘤細胞Warburg 效應為“高脂低糖”的生酮治療奠定了堅實的理論基礎，但是不同腫瘤對生酮治療反應差異顯著。Zhang等[11]檢測了33株腫瘤細胞酮體代謝關鍵酶BDH1和OXCT1，發現不同細胞表達差異顯著；HeLa、PANC-1細胞培養及小鼠荷瘤研究顯示生酮治療敏感性取決于BDH1和OXCT1表達高低，而與酮體轉運蛋白無關；生酮治療可以誘導H1299細胞BDH1和OXCT1表達而降低生酮治療效果。據此提出酮體代謝關鍵酶表達異質性是生酮治療敏感性差異的重要原因，提示營養代謝治療應該考慮瘤種特異性。

(4)Wei等[12]發現抗壞血酸對正常細胞、腫瘤細胞分別表現出保護、殺傷作用，NF-κB轉錄因子RelB表達高低是關鍵影響因素。抗壞血酸提高腫瘤細胞內活性氧(reactive oxygen species， ROS)水平，抑制NF-κB轉錄因子RelB表達，降低重組去乙酰化酶3(recombinant sirtuin 3, SIRT3)和錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase, MnSOD)水平，提高了腫瘤細胞氧化、代謝應激，進而殺死腫瘤細胞，并增加了腫瘤細胞對放射治療的敏感性，而對正常細胞則作用相反，具有保護作用。

1.2 摸清了我國腫瘤營養現狀，為國家決策、學科發展、臨床治療提供了依據

通過對102家三級甲等醫院、4萬余例住院腫瘤患者的調查[13]發現，58%的患者存在中、重度營養不良， 71%的患者沒有得到任何形式的營養治療，其中，食管癌、胰腺癌及胃癌是營養不良發病率最高的惡性腫瘤，59%的營養治療患者營養干預手段不規范。通過對138家三級甲等醫院、3 036名醫務人員的調查發現腫瘤營養知識及格率只有35%、優秀率僅為12%[14]。通過對全國18家三級甲等醫院、535例腫瘤內科患者的調查[15-16]發現，99.6% 的患者存在膳食知識誤區，認為患病后不可食用某類或全部富含蛋白質的食物，93.0%的患者未接受過規范的營養教育。對某校800名醫學生的調查[17]發現營養知信行(knowledge, attitude and practice, KAP)總分只有57。基于上述調查，本課題組建立了世界上最大的腫瘤患者營養狀況數據庫，提示我國腫瘤患者營養不良狀況嚴重，醫務人員及患者腫瘤營養知識匱乏、認識不足、行為失范，營養認知誤區是我國腫瘤患者營養不良的第一原因。

1.3 創立我國腫瘤營養學科、建立腫瘤營養診療體系

基于腫瘤營養不良的生物學本質和我國腫瘤營養國情，創新性提出營養不良三級診斷[18]、營養不良四維度分析、營養五階梯治療[19]、簡明惡病質分期標準[20]、醫院-社區-家庭分級營養管理[21]、整體營養治療[22]、綜合營養評價[23]、腫瘤生酮療法[24]、腫瘤代謝調節治療[25]，并將上述理念融會貫通形成“腫瘤營養療法”的科學體系[26-27]。創立我國第一個腫瘤營養學術組織，舉辦我國第一次腫瘤營養學學術會議，主編我國第一部《腫瘤營養學》[28]《營養篩查與評估》[29]《腫瘤惡液質》[30]《腫瘤免疫營養》[31]等專著，創辦《腫瘤代謝與營養電子雜志》(核心期刊)、JournalofNutritionalOncology、《醫學參考報——營養學頻道》。

1.4 宣貫腫瘤營養，提高認知、規范行為

從政策層面上，參與制訂《國民營養行動計劃》《健康中國2030》，負責制定《腫瘤患者主觀整體評估》[32]《食品安全國家標準》《腫瘤全營養配方食品》《腫瘤全營養配方食品臨床試驗指導原則》等國家標準，將營養分級診斷與管理、階梯治療上升為國家政策，推動營養制劑進入國家基本藥物目錄。從教育層面上，首次將腫瘤營養學內容編入國家統編教材；創辦“全國規范化腫瘤營養治療培訓課程——腫瘤營養療法(Cancer Nutrition Therapy, CNT)”，在全國各地舉辦115次。開展學術扶貧、西部行動與基層行動，累計培訓醫務人員近3萬名。從執行層面上，推動全國規范化腫瘤營養治療示范病房、無餓醫院[33]、腫瘤營養學術組織建設，開展多中心臨床研究[34-36]；研發營養診斷系統，開發腫瘤營養制劑；發布、宣講營養治療指南、專家共識[37-39]等。

上述成果僅僅是我國學者在腫瘤營養領域進步的一個腳印，奮斗的一個掠影，遠非全部；它是我國廣大學者，特別是中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會(現更名為中國抗癌協會腫瘤營養專業委員會)全體專家共同努力的結果，是集體智慧的結晶。顯著促進和推動了我國腫瘤營養治療、研究及產業發展，產生了良好的社會、學術和經濟效益，營造了一個國家、人民、企業共贏的良好局面。

2 我國腫瘤營養事業面臨的巨大挑戰

2.1 認知仍然有待進一步提高

實際上，腫瘤患者的營養治療是獨立于手術、化學藥物治療、放射治療、生物治療等手段以外的一種專門的治療手段，應該成為腫瘤患者最基本、最必需的治療，應該是一線治療。但是我國目前對營養的認知仍然有相當大的差距，部分醫務人員仍然把營養視為輔助治療或補充治療。我國是慢性病大國，營養治療應該成為營養、運動、心理、藥物等慢病治療四大處方的第一處方。

2.2 管理仍然有待進一步改進

我國整體健康水平的根本出路在于營養而不是藥物，營養治療，管理先行。營養治療應該分級實施，多方參與，醫院-社區-家庭各負其責，政府-企業-個人三位一體。個人健康，個體當然首負其責；國民健康，政府應該負起重任。管理部門要改變不利于充分發揮營養作用的各種管理規定，充分發揮營養治療的最佳衛生經濟學杠桿調節作用，宣傳健康生活方式，推進健康生活管理，為營養治療提供最大的政策支持、必要的財政幫助。

腫瘤是我國當前的第一死亡原因，是嚴重消耗社會經濟資源、嚴重危害人民生命財產安全、嚴重危害國家安全與穩定的重大疾病，必須多位一體、共同努力，最充分地發揮營養治療在腫瘤三級預防中的重要作用，最充分地發揮營養治療作為一線治療的基礎作用，從而造福廣大腫瘤患者。