精神分裂癥的神經炎性反應研究現狀

馬 超 賈竑曉,2*

(1.首都醫科大學附屬北京安定醫院中西醫結合研究室，北京 100088; 2.北京市精神疾病診斷與治療重點實驗室，北京100088)

精神分裂癥是世界上十大致殘疾病之一，中國精神衛生調查(China Mental Health Survey，CMHS)[1]顯示精神分裂癥及其他精神病性障礙的加權終生患病率為0.7%。精神分裂癥的臨床特征分為陽性(如幻覺和妄想)，陰性癥狀(如焦慮和社會退縮)和認知障礙(如記憶力和注意力下降)。盡管做了大量的研究，但精神分裂癥的病因和生理機制并不明確，治療效果也不理想。最早于20世紀80年代，有臨床研究[2]表明精神分裂癥在外周以及腦內存在炎性反應的激活及免疫系統的失調提示神經炎性反應可能是精神分裂癥的發病機制之一。抗精神病藥和抗炎性反應藥物的聯合使用改善了精神分裂癥患者相關癥狀，表明神經炎性反應對精神分裂癥的重要性。近些年來，和神經炎性反應有關的生物標志物的研究逐漸展開，本文將主要從小膠質細胞、星形膠質細胞、細胞因子等方面對目前精神分裂癥的神經炎性反應的研究進展進行綜述。

中樞神經系統(central nervous system, CNS)的炎性反應主要涉及星形膠質細胞和小膠質細胞的激活，以及腦內細胞因子的表達失調。

1 小膠質細胞

小膠質細胞是中樞神經系統主要的免疫細胞，是中樞系統的巨噬細胞。正常情況下，小膠質細胞有多個突起，可感知細胞外的變化。小膠質細胞作為細胞因子傳感器，在監控免疫系統方面發揮著重要作用。在病理條件下，小膠質細胞會發生活化，突起回縮，細胞體變大。激活的小膠質細胞會釋放炎性物質和細胞因子，調節神經細胞的凋亡和突觸修剪。小膠質細胞可分化成兩種亞型：M1和M2。

白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β) 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)，中樞神經系統可引起小膠質細胞的經典活化(M1表型的極化),產生促炎作用;而白細胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、白細胞介素-10(interleukin-10, IL-10)、白細胞介素-13(interleukin-13,IL-13)可引起小膠質細胞的替代活化(M2表型的極化)，產生抗炎作用[3]。在一項將偏執型精神分裂癥患者與正常人相比的臨床實驗中，偏執型精神分裂癥患者海馬內活化的小膠質細胞特異性蛋白明顯增加[4]。Mallya等[5]發現在青春期，尤其是首次典型出現精神病癥狀時，患者體內的小膠質細胞可短暫得修剪前額頁中錐體細胞的突觸，對精神分裂癥大腦的結構性改變起了一定作用。

2 星形膠質細胞

星形細胞是中樞神經系統中最豐富和多樣化的膠質細胞，星形細胞可以誘導突觸形成，并調節神經傳遞和可塑性，在精神分裂癥的病理中起到了重要作用。正常情況下，星形膠質細胞有4種功能，即為神經元提供代謝和營養支持，參與突觸的形成和突出活動的調節，維持神經系統內環境穩態，形成和維持血-腦脊液屏障。在生理狀態下，星形膠質細胞通過上述功能維持中樞神經系統的正常活動。在病理條件下，便會從靜息狀態激活，在疾病早期可保護神經元：在缺血炎性損傷應激等病理條件下，便會釋放一系列細胞因子，毒性分子NO、OH·活性氮簇NO·等阻礙神經元和星形膠質細胞的交流，使損傷進一步加重[6]。Uranova等[7]研究發現在精神分裂癥模型大鼠的皮質中膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)含量明顯升高，而在使用抗精神病藥的大鼠中，GFAP的數量沒有明顯不同，顯示星形膠質細胞的病理變化可能與精神癥狀相關。

3 炎性反應因子的失調

細胞因子是由免疫細胞和其他類型的細胞分泌的一種信號蛋白，在免疫應答的啟動和維護中發揮著重要地監管作用。細胞因子可反映免疫系統在精神分裂癥的相關作用。有關炎性反應的細胞因子根據作用不同被分為促炎性細胞因子：IL-1β、白細胞介素-2(interleukin-2、IL-2)、IL-6、白細胞介素-8(interleukin-8, IL-8)和TNF-α和抗炎性細胞因子：IL-4、白細胞介素-5(interleukin-5, IL-5)、IL-10和腫瘤壞死因子-β(tumor necrosis factor-β, TGF-β)。多數的細胞因子并不能穿過血-腦脊液屏障，然而，一些細胞因子可以在繼發免疫反應時通過血-腦脊液屏障進入CNS從而引發膠質細胞的炎性反應。在CNS，細胞因子主要由小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元分泌。這些細胞因子能夠相互協同或拮抗，組成復雜的細胞因子網絡，發揮其生物學活性。

3.1 IL-1β

IL-1β是IL-1家族的成員，是一種強有力的促炎因子，在多種炎性反應和自身免疫疾病中發揮著重要作用。在大腦中，IL-1β主要由小膠質細胞和星形膠質細胞合成和釋放。IL-1β在大腦中，特別是在海馬體中高表達，在記憶和情緒調節中起著關鍵作用。IL-1β還對神經元增生、分化、凋亡有作用[8]。一項動物實驗[9]顯示，生理水平的IL-1β促進長時程抑制(long-term potentiation，LTP)和記憶形成，而高水平的IL-1β可以作用海馬神經元抑制突觸強化和LTP,從而影響認知功能。研究[10]證實在精神分裂癥患者外周血中IL-1β的mRNA表達顯著升高。Boerrigter等[11]的研究則證實精神分裂癥患者血液中的IL-1β與對照組相比顯著增加。

3.2 IL-6

IL-6是多效促炎細胞因子，由多種免疫和非免疫細胞釋放并介導急性炎性反應。IL-6可以營養神經膠質細胞和少突神經膠質，導致GFAP表達增加。另一方面,IL-6也可以增加細胞內鈣離子通過激活門冬氨酸受體的速度，從而促進神經細胞死亡。研究[10-12]顯示，IL-6在精神分裂癥的潛在機制中發揮著作用。Goldsmith等[12]通過檢測非缺陷型精神分裂癥患者的血液，發現血液中的IL-6有所增加。Ghafelehbashi等[10]的研究結果也顯示在精神分裂癥患者外周血中的IL-6 mRNA表達顯著升高。

3.3 TNF-α

TNF-α可介導細胞免疫和參與神經免疫調節，在中樞神經系統自身免疫過程,如調節生長、分化和修復;保證大腦早期神經細胞和神經膠質細胞發育的信號反饋;和維護正常的大腦形態。它還可以影響睡眠、飲食、運動和行為[13]。TNF-α可通過激活腎上腺軸直接針對神經內分泌系統從而啟動炎性反應和免疫反應[14]。中樞神經中的TNF-α可由小膠質細胞產生，并且可以進一步激活星形膠質細胞，使其釋放更多致炎因子，擴大炎性反應。Goldsmith等[12]檢測非缺陷型精神分裂癥患者的血液發現TNF-α有所增加且外周血中TNF-α的濃度和陽性和陰性癥狀量表評分表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)中陰性癥狀分呈正相關，Ghafelehbashi等[10]也發現精神分裂癥患者外周血中的TNF-α mRNA表達顯著升高。這些結果表明炎性反應和精神分裂癥的陰性癥狀具有相關性，炎性反應可能是治療精神分裂癥的新靶點，TNF-α是一個重要的與陰性癥狀有關的炎性標志物。

3.4 IL-17/IL-23軸

白細胞介素-17(interleukin 17, IL-17)，由輔助性T細胞17(T helper cell 17, Th17)產生。和巨噬細胞、樹狀細胞、自然殺傷細胞等在免疫系統中起著重要的作用。產生IL-17的Th17細胞可以穿過血-腦脊液屏障，高度表達顆粒酶B，可殺死神經元并募集CD+4記憶T細胞(CD4+effect memory T cells, CD4+TM)和淋巴細胞從而產生中樞系統炎性反應。在生理狀況下，各種免疫細胞可在中樞系統表達IL-17。白細胞介素-23 (interleukin23, IL-23)被認為是在IL17 調節免疫反應中最重要的細胞因子，是白細胞介素-12 (interleukin12, IL-12)家族的一類促炎因子，主要由巨噬細胞和樹突狀細胞產生，在Th17的增生和功能維持中起著重要的作用。然而各臨床試驗[15-16]結果并不一致。在首發精神分裂者血漿中已發現有IL-17和Th17細胞的激活水平均有升高。然而，也有研究[15-16]顯示精神分裂癥患者與正常對照相比，體內的IL-17并沒有明顯變化。這些結果不一致，可能是與方法的偏差、疾病的狀態及樣本量的大小有關。最近的一項有關首發患者的Meta分析[15]顯示IL-17可能與精神分裂癥的致病機制并沒有關系，在首發和復發的精神分裂癥患者體內有更高水平的IL-23。且經抗精神病藥治療4周的兩組患者中，IL-23的濃度仍然很高[16]。IL-23被認為是誘導CNS自身免疫性炎性反應的主要調節因子，尤其是在慢性炎性反應中。IL23/IL17 軸慢性炎性反應的分子機制為精神分裂癥的病理機制提供新的思路。

4 抗炎藥物在精神分裂癥中的作用

對于炎性反應參與精神分裂癥的另一證據即是抗炎治療可緩解患者的癥狀，且部分抗精神病藥也具有一些抗炎作用可使部分細胞因子水平趨向正常化。

塞來昔布是環氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的一種抑制劑，一項有關塞來昔布的隨機雙盲研究[17]表明，塞來昔布和利培酮共同治療的患者比單獨接受利培酮顯治療的患者有更好的結果，且COX-2抑制劑可改善精神分裂癥患者的認知功能；Laan等[18]進行了一項雙盲隨機對照臨床研究，用阿司匹林(1 000 mg)輔助治療精神分裂癥患者，結果阿司匹林組比對照組 PANSS 的總分改善的更多，并且炎性反應因子增加越多的患者阿司匹林的作用越強，說明阿司匹林輔助治療精神分裂癥患者能改善其癥狀，而且與免疫功能改變的程度有關。

米諾環素是一種廣譜的半合成的第二代四環素，相對分子質量小，容易穿過血-腦脊液屏障進入中樞系統。可能有神經保護的作用從而起到抗精神病的效果。一些臨床研究[19-20]顯示抗精神病藥聯合米諾環素治療效果顯著且能改善患者的隱性癥狀和認知損害。在最近的一項隨機雙盲對照研究[19]中,氯氮平聯合米諾環素(200 mg/d,n=29)連續使用10周，實驗組與安慰劑對照組(n=23)相比，精神分裂癥的陰性癥狀和認知功能方面均有顯著改善。不過，在另一項研究[20]中，抗精神病藥聯合米諾環素(200 mg/d,n=100)連續使用16周，實驗組與安慰劑組(n=100)在陰性癥狀、認知功能和PANSS評分等方面比較，差異無統計學意義。

二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA) 和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA) 是魚油中兩種Ω-3脂肪酸，這兩種脂肪酸具有神經保護作用，可調節細胞膜的流動性以及調節突觸的可塑性，并且可參與多巴胺可谷氨酸等神經遞質的調節。因此可推斷EPA和DHA也有抗炎作用。

但因為目前的臨床研究樣本量少，多中心研究少，病情多樣，臨床亞型多[21]，患者的生活環境，身體條件，吸煙、飲酒習慣等可能都會影響研究，使結果不一致。需要更多的多中心研究和擴大樣本量。再者炎性反應是精神分裂癥疾病的致病因素或是繼發效應還不得而知，抗炎藥物的作用機制和準確效果還需更多的實驗來驗證。

5 小結

盡管精神分裂癥機制尚不清楚，但現在越來越多的證據表明神經炎性反應在精神分裂癥病理生理學起到了重要的作用，并且與其他多種機制相互交織，共同參與疾病發生、發展。但是，在其他精神障礙中也有神經炎性反應的參與，且免疫學研究容易受到人為因素的影響，例如藥物、睡眠、吸煙等均會對實驗結果產生影響。此外，不同精神分裂癥階段的病理變化會有所不同，炎性反應也包括不同的階段和過程。這些因素使抗炎藥物對改善精神分裂癥的確切治療效果還未確定。仍需要進一步的實驗闡明免疫系統的作用，從炎性反應因子、分子通路、抗炎治療等方面探討神經炎性反應在精神分裂癥的作用，從而尋求疾病治療的新靶點，為治療提供新思路。