卡介苗單藥對比卡介苗聯合表柔比星膀胱灌注預防高級別膀胱癌電切術后復發的療效分析

邢紹強，董禮明，蔣永超，杜宏

威海市中心醫院泌尿外科，山東威海 264400

非肌層浸潤性膀胱癌的主要手術方式為經尿道膀胱腫瘤電切術 （Transurethral resection of bladder tumor，TURBT），創傷小，恢復快，但高級別膀胱癌術后存在復發和進展的風險。TURBT術后結合化療藥物或卡介苗（BCG）膀胱內灌注治療是預防腫瘤復發的重要手段。其中表柔比星和卡介苗是最為常用的藥物。不同藥物單用或聯合應用在效果以及并發癥方面存在爭議，現回顧性分析該院2013年2月—2016年10月收治的高級別非肌層浸潤性膀胱癌患者80例，分為兩組，術后分別采用卡介苗單藥膀胱灌注和卡介苗聯合表柔比星膀胱灌注，分析兩種方法的療效和并發癥等資料，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析收治的高級別非肌層浸潤性膀胱癌患者80例，所有患者均無免疫抑制疾病，無活動性肺結核。所有患者均接受經尿道膀胱腫瘤電切術，術后病理均為高級別尿路上皮癌（G3），無肌層浸潤（Ta或T1）并除外原位癌（CIS）。按照術后膀胱灌注治療的方案分為兩組：組1為對照組，37例，其中女6例，男31例，年齡在52～78歲，平均年齡（61.8±8.4）歲；組 2 為研究組，43 例，其中女 7 例，男 36 例，年齡 42～80 歲，平均年齡（63.0±8.4）歲。兩組患者在年齡、性別等方面差異無統計學意義（P＞0.05）。組1所有患者術后僅采用卡介苗（BCG）膀胱灌注方案，組2所有患者采用卡介苗聯合表柔比星（力創）膀胱灌注預防腫瘤復發。該研究所選病例已通過倫理委員會批準，治療方案已向患者或家屬詳細告知并簽署知情同意書。

1.2 干預方法

兩組患者均接受經尿道膀胱腫瘤電切術。組1所有患者術后2～7周給予BCG （國藥準字S20123007）45 mg溶于生理鹽水50 mL，經F16單腔導尿管注入膀胱內并保留60 min，之后每月一次連續灌注2年；組2所有患者于術后24h內開始給予注射用鹽酸表柔比星 （國藥準字H20123260）50 mg溶于0.9%生理鹽水50 mL，經導尿管注入膀胱內并保留60 min，每周一次連續8周，之后每月一次連續灌注1年，并于術后2～7周給予BCG 45 mg溶于生理鹽水50 mL膀胱灌注保留60 min，之后每月一次連續灌注2年。灌注藥物后每15 min更換體位，使藥物與膀胱壁充分接觸。

1.3 復查與隨訪

術后前2年每3個月行膀胱鏡檢查及尿液細胞學檢查，之后改為每半年一次。于術后3，6，12個月及24個月隨訪，收集患者腫瘤復發及進展情況、膀胱刺激癥狀、膀胱結核發生等并發癥情況。復發患者均再次接受經尿道膀胱腫瘤電切術，收集術后病理結果，結合影像學檢查判斷腫瘤進展情況。

1.4 統計方法

試驗數據均運用SPSS 20.0統計學軟件進行處理，兩組間呈正態性分布的計量資料采用均數±標準差 （±s）表示，計量資料均數的比較采用t檢驗，計數資料行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者均順利完成手術，組1和組2手術時間分別為（18.4±10.2）min 和（20.1±8.8）min，差異無統計學意義（P＞0.05）。圍手術期無膀胱穿孔及泌尿道感染等急性并發癥發生。術后3個月組1患者腫瘤復發率為2.7%（1/37），組2為2.3%（1/43），復發患者再次TURBT術后病理證實腫瘤無進展；術后6個月組1累計復發率為8.1%（3/37），組2為4.7%（2/43），再次TURBT術后病理證實腫瘤無進展；術后12月組1累計復發率為24.3%（9/37），組2為11.6%（5/43），再次TURBT術后病理證實組1患者2例出現膀胱癌肌層浸潤，組2患者均無腫瘤進展或轉移；術后3、6、12個月兩組的腫瘤復發率、進展率均差異無統計學意義（P＞0.05）。術后24個月組1累計復發率為35.1%（13/37），組2為 14.0%（6/43），再次 TURBT術后病理提示組 1復發患者有3例出現腫瘤肌層浸潤，其中1例患者發生肺轉移，組2患者1例發生肌層浸潤，兩組腫瘤復發率（χ2=4.927 2,P＜0.05）。組1患者5例出現嚴重膀胱刺激癥狀，給予對癥處理后好轉，2例分別于術后1個月和3個月出現非特異性泌尿系感染，給予抗菌藥物口服治療后好轉。組2患者13例出現嚴重膀胱刺激癥狀，經暫停膀胱灌注及對癥治療后好轉，3例出現非特異性泌尿系感染，經抗感染治療后好轉，1例患者出現膀胱結核，停用BCG膀胱灌注并給予抗結核治療后治愈。兩組并發癥發生率分別為 18.9%（7/37）和 39.5%（17/43），差異有統計學意義（χ2=4.025 0,P＜0.05）。

3 討論

單純切除膀胱腫瘤術后易復發，TURBT后輔助膀胱灌注免疫治療或化療，才能夠有效降低復發率。BCG膀胱灌注免疫治療可以通過刺激膀胱局部或全身細胞和體液免疫，對腫瘤細胞起殺傷和抑制效應。表柔比星屬于阿霉素系列，是一種人工合成的抗腫瘤藥物，會抑制DNA聚合酶，具有很強的抗癌活性，在臨床醫學研究中，表柔比星是一種安全可靠的藥物。研究表明BCG膀胱灌注免疫治療預防高級別膀胱尿路上皮癌術后復發的治療效果明顯優于化療藥物膀胱灌注治療。通過將表柔比星聯合卡介苗膀胱灌注預防膀胱癌的復發成為目前研究的熱點。

通過對比兩組膀胱灌注治療方案的患者數據，術后1年內單純BCG灌注組累積復發率均高于BCG聯合表柔比星組，但差異無統計學意義。術后2年單純BCG膀胱灌注組的患者發生膀胱腫瘤復發的機會顯著高于BCG聯合表柔比星膀胱灌注組，累積復發率分別為35.1%（13/37）和 14.0%（6/43）（P＜0.05）， 分析原因可能是因為經尿道膀胱腫瘤電切術后即刻化療藥物灌注治療能夠有效防止尿液中的游離腫瘤細胞在膀胱創面的種植，結合術后延遲BCG灌注免疫治療，從而明顯降低了腫瘤的復發率，推遲了初次復發的時間。文獻報道膀胱腫瘤電切術后BCG灌注組5年無復發率明顯高于表柔比星或干擾素灌注組（59%和38%），而另一項已完成的臨床研究發現，膀胱腫瘤電切術后，經過9.2年隨訪，BCG灌注組較表柔比星灌注組明顯降低復發風險（HR：0.62；P＜0.001）、遠處轉移風險（HR：0.55；P=0.004 6）、死亡風險（HR：0.76；P=0.023）。而對比單純BCG灌注和BCG聯合表柔比星等化療藥物膀胱灌注的相關研究較少。

在副作用方面，治療組應用BCG聯合表柔比星膀胱灌注，發生嚴重膀胱刺激癥狀、血尿及泌尿道感染等并發癥的機會明顯升高，原因可能是兩種藥物均有引起膀胱粘膜損傷、炎癥反應的副作用，兩者同時應用導致副作用疊加，引起相關并發癥的發生率明顯升高。該次研究中一例膀胱結核可能因為出現血尿后未及時停止灌注治療，導致發生膀胱結核。因此一旦出現較為嚴重的并發癥，則立即暫停膀胱灌注治療，積極處理并發癥。

表柔比星膀胱灌注副作用較小，是預防膀胱腫瘤后期復發的有效藥物。將表柔比星與卡介苗聯合膀胱灌注能夠有效減少高級別膀胱癌術后復發，只要及時發現并處理相關并發癥，也會成為一種安全有效的治療手段。對于預防膀胱癌術后進展以及并發癥的處理等問題，尚需進一步大樣本臨床研究。