帕金森病腦深部電刺激術靶點的個性化選擇

帕金森病(Parkinson′s disease, PD)是常見且經典的運動障礙疾病，同時也是發生率僅次于阿爾茨海默病的中樞神經系統退行性疾病[1]。1817年該病首次描述于James Parkinson的著作《Essay on the shaking palsy》中。PD早期,黑質致密部多巴胺能神經元的死亡導致基底神經節的功能破壞,進而產生運動遲緩、震顫、肌強直等經典的PD運動癥狀,同時PD還伴有便秘、睡眠障礙等非運動癥狀，其中一些癥狀，如嗅覺減退的出現，甚至可早于運動功能障礙十多年[2]。

1 PD外科手術治療的歷史發展與腦深部電刺激手術(DBS)的進展

早先，Russell Meyers提出毀損豆狀核袢可以控制震顫和緩解肌強直等癥狀。1950年，Fenelon在其基礎上改良手術方式(相比于Meyers經側腦室入路，其采用的額下入路毀損豆狀核袢更為安全)，手術治療PD逐漸在神經外科醫生中興起。Irving Cooper運用立體定向架作導航穿刺毀損蒼白球內側部(globus pallidus internus，GPi)開啟了開放功能神經外科向立體定向功能神經外科的轉變，并逐步確定豆狀核袢、丘腦傳導束、GPi等常用靶點。由早期的開放功能神經外科向立體定向功能神經外科的發展逐步確立PD的外科手術治療地位[3]。

DBS是將電極植入病人腦深部的特定核團，結合放置在皮下的脈沖發生器刺激核團，從而達到改善臨床癥狀的作用[4-5]。20世紀80年代，Benabid等[4, 6]首先運用高頻電刺激丘腦腹中間核(ventro-intermediate nucleus, VIM)成功治療具有耐藥性震顫的PD病人。此后，丘腦核團的DBS術以可逆、高安全性和參數可調節的優點，逐步取代丘腦核團毀損術。目前DBS已逐漸成為PD病人改善運動功能和提高生活質量的一項常規治療。近年來,隨著對DBS技術認識的不斷加深，以及對手術流程的不斷優化，DBS技術已逐步趨于成熟，多項對照試驗及隨訪數據表明，DBS手術治療是一種安全、有效的治療方案[7-8]。

2 DBS手術靶點的不同選擇及療效分析

PD的外科治療核心在于目標靶點的正確選擇，早在毀損手術治療時期，神經外科醫師就針對病人的不同臨床癥狀，選擇性的毀損特定核團[9]。DBS作為一種更為精準的靶向治療方式，全球的神經外科專家為其制定了一系列嚴格的標準和指南[10-11]。目前臨床上廣泛采用的核團主要是VIM、GPi以及丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)。同時，對新靶點——腦橋核(pedunculopontine nucleus，PPN)和后丘腦下區域(posterior subthalamic area, PSA)的研究也逐漸成為熱點。

2.1 VIM VIM作為丘腦的亞核團，盡管Vassal等[12]報道1.5-T 核磁共振成像(MRI)的WAIR序列對VIM核團的可視化有所幫助，但是就目前的MRI技術，其是“不可見的”。1987年，Benabid等[4]將VIM作為治療PD病人震顫癥狀的靶點，這是DBS的第一次系統應用。隨后的多項研究結果表明，對VIM的刺激僅能控制震顫，在僵直和運動遲緩方面的改善不明顯[13-14]。此外VIM在情感認知方面的作用目前仍然存在較大爭議。堪薩斯大學醫學中心的一項研究認為VIM-DBS對于術后情感認知方面沒有明顯改善[15]，然而Woods等[16]對6例接受VIM-DBS治療的PD病人進行1年隨訪研究，發現PD病人可以在神經認知的安全性和生活質量這兩個方面從VIM-DBS中獲益。因此VIM在情感認知方面的作用仍需要進一步的研究證實。綜上，就目前的共識，VIM適合作為PD特發性震顫或者藥物難治性震顫病人的治療靶點。

2.2 GPi GPi位于基底神經節中豆狀核的內側部，參與運動功能的調節。20世紀50年代，38例切除蒼白球傳出纖維手術術后2年隨訪的結果顯示，切除蒼白球傳出纖維后，病人的震顫、僵硬癥狀改善效果顯著[17]，雖然由于術后的高死亡率迫使這個手術方式最終被放棄，但是蒼白球在改善PD病人運動狀況方面的顯著療效得到神經外科醫生的極大關注。經過研究發現，相較于切除蒼白球傳出纖維，將GPi核直接毀損，能夠極大地降低PD病人的死亡率，同時在改善病人震顫和僵直方面的療效也更為顯著[18]。于是GPi逐步成為了PD外科治療的重要靶點。隨著DBS技術的發展，1993年GPi和STN相繼開始被嘗試作為DBS手術靶點運用到PD病人身上。相比于VIM-DBS，GPi-DBS，GPi和STN的優勢主要體現在其不僅能控制PD病人的震顫，而且在運動遲緩和僵硬方面也具有明顯的改善作用[19-20]。此外，Anderson等[21]近期的一項研究表明，患有比薩綜合征的PD病人可以從雙側GPi-DBS中獲益，在長期隨訪中顯示病人的軸向畸形角度及背部疼痛都有一定程度的改善。

2.3 STN STN呈透鏡狀，體積約40 nm3,位于丘腦腹側，黑質的背側及內囊的內側。其前方及側方被內囊纖維包裹，從而與蒼白球分開。其腹側為大腦腳和黑質，紅核靠近STN的中后部。STN通過背側的豆核束與腹側丘腦分開。目前普遍認為的STN-DBS最佳位置在STN運動亞區的中心部[11]。在Limousin等[22]第一次報道了3例雙側STN-DBS的病例研究后，STN-DBS得到不斷的發展，逐漸成為與GPi同樣重要的靶點，甚至在近幾年的研究中逐漸取代GPi，成為DBS的首選靶點。

因為GPi-DBS與STN-DBS對PD運動癥狀都有明顯的改善作用，但又彼此存在一定差異，所以在GPi-DBS與STN-DBS的選擇上一直都是神經外科醫生的討論熱點。Anderson等[23]在2005年的一項23例STN-DBS和GPi-DBS的隨機對照研究中發現，在病人的帕金森病綜合評分量表(UPDRS)評分上，STN-DBS顯示出較為明顯的優勢，尤其是在改善運動遲緩癥狀方面療效突出。同樣，在2013年，128例接受GPi核團和STN核團DBS手術的隨機對照研究顯示，基于學術醫學中心線性殘疾量表(AMCLDS)的評估，2組病人在改善病人運動癥狀之間沒有明顯的統計學差異，但是接受STN靶點治療的病人在“關”期的運動癥狀改善方面似乎具有優越性[20]。例如，與GPi-DBS治療相比，接受STN-DBS治療的PD病人術后藥量減少更多[23-24]。值得關注的是，多項隨機研究同時指出，STN-DBS和GPi-DBS在認知下降的風險上也是存在差異的。Flotter等[24]研究發現，DBS術后24個月時，STN-DBS病人在處理事務的速度和記憶能力上略遜于GPi-DBS病人。Weaver等[25]對DBS術后病人隨訪研究也同樣發現這一現象。Odekerken等[26]在2015年的另一項114例DBS病人參與的對照研究中發現，選擇STN和GPi靶點，在神經心理方面的預后上差異是沒有統計學意義的，但是接受STN-DBS病人似乎在思維速度、注意力和語言上具有更大的減退風險。另一方面，從經濟效益上來說，刺激GPi靶點需要的電壓較大，耗能比STN-DBS更高。因此，盡管現在STN-DBS是神經外科最常選擇的治療靶點，但是必須注意的是，STN-DBS在認知功能上的手術風險要高于其他靶點。對于伴有認知障礙或者抑郁癥的以運動障礙為主的PD病人，GPi-DBS仍是最優選。

2.4 PPN PPN位于腦橋基底部，腦干被蓋，呈柱狀，是一個已知的運動調節中樞，主要由致密部(pars compacta, PPNc)及分散部(pars dissipata, PPNd)的神經元組成。目前認為，前者與維持姿勢及運動步態有關，后者與程序性運動的啟動有關[27]。針對中、晚期PD病人出現的軸性癥狀，如姿勢不穩、步態失調和凍結步態等，無論是藥物治療還是STN-DBS、GPi-DBS或者VIM-DBS等腦深部刺激靶點的治療都不理想。21世紀初，Mazzone等[28]首次在試驗報道中指出通過PPN核團低頻電刺激，可以明顯改善病人的中軸癥狀臨床評分。Plaha等[29]也同樣指出，雙側低頻PPN電刺激可以有效降低PD病人的UPDRS評分。一項基于六個研究報告的薈萃分析表明，PPN-DBS在改善姿勢不穩和步態失調(postural instability and gait difficulty, PIGD)以及凍結步態方面有顯著的效果[30]。Stefani等[31]認為，低頻PPN電刺激聯合高頻STN電刺激，在改善晚期PD病人的PIGD方面具有肯定的療效。尤其是在藥物治療初期，聯合刺激比單一核團的刺激更有效。以上臨床研究結果初步表明，PPN-DBS在改善PD病人的PIGD方面有確切的療效，因此PPN逐漸被接納為外科手術治療PD的又一個潛在靶點。

2.5 PSA PSA是一個廣泛的概念，主要包括未定帶(zona incerta)、Raprl區以及紅核最外側區域。早期，PSA就是外科治療震顫的靶點之一[32]。21世紀初，Blomstedt等[33]指出PSA-DBS可以有效抑制PD病人的震顫。幾項小型的、回顧性研究表明，與VIM-DBS和STN-DBS相比，PSA-DBS在控制震顫上具有優越性[34-35]。有醫生嘗試將電極以背部接觸VIM，腹部接觸PSA的擺放方式治療以震顫為主要癥狀的PD病人，但實際上，到目前為止，并沒有關于PSA-DBS治療方面的確切建議。

3 總結與展望

STN和GPi作為PD治療的主流靶點，這兩個目標靶點在改善PD病人運動癥狀方面具有相似性。在術后抗PD藥物劑量減少上，STN-DBS具有明顯優越性，對于存在多巴胺能藥物引起行為障礙的病人應當首選STN-DBS。但是需要注意的是，STN-DBS在認知功能上的手術風險略高于GPi-DBS，尤其是那些術前已經有語言和認知障礙的PD病人，GPi-DBS是更優的選擇。另外，對于那些運動功能相對良好但是伴有致殘性震顫的病人，可以從VIM-DBS中獲得更好的療效。同時近年來PSA-DBS的出現，逐步有替代VIM成為治療震顫的更優目標靶點，相比于VIM-DBS，其優點在于對PD病人的其他癥狀也有很好的控制效果。最后，鑒于以上3種靶點聯合左旋多巴類藥物的治療對于病人的軸性癥狀并沒有明顯改善效果，對PIGD方面改善明顯的PPN-DBS或許是以軸性癥狀為主的PD病人的首選靶點。但是臨床案例依舊很少，需要更多的前瞻性的盲法臨床試驗驗證其有效性。

同時我們也要注意到,目前PD治療方法(包括藥物和手術)都不能治愈PD，也不能阻止疾病的進展。隨著解剖定位、影像學技術的不斷進步，以及對于靶點認識程度的逐漸加深，越來越多的學者提出多靶點刺激代替以往的單一靶點刺激，從而達到全面改善PD病人癥狀的目的。在采用DBS術治療PD的幾十年中，神經外科醫生不斷地探索治療的最佳靶點，但是目前尚無普遍共識。臨床醫生應該根據PD病人的具體臨床癥狀針對性地選擇DBS手術靶點，在最大程度改善癥狀的同時，盡可能地降低手術不良反應，提高病人生活質量。