血液高凝狀態(tài)與癌因性疲乏相關(guān)性的探討

賈文魁，曹 瑋2，張靜雯2，劉炳男2，陳志紅2，王美玲，王洪艷，胡明麗

(1.山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，山西 太原 030013；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030000)

癌因性疲乏(Cancer-related fatigue，CRF)也稱癌癥相關(guān)性疲乏，是癌癥患者常見的、痛苦的、持續(xù)存在的、比較重要的、沒有有效藥物控制的、在癌癥本身和治療之外患者存在的癥狀[1]，貫穿于腫瘤發(fā)生、發(fā)展、治療及其以后等整個過程。其具有持續(xù)性以及非普遍性的特點，如虛弱、活動無耐力、注意力不集中、動力或興趣減少等。CRF妨礙患者日常生活，嚴(yán)重影響患者的身體、心理狀態(tài)、家庭和社會功能以及他們對生存質(zhì)量的滿意度。

1 癌因性疲乏研究現(xiàn)狀

NCCN CRF指南最新版(2018版)將CRF定義為：一種主觀的、持續(xù)的、痛苦的、有關(guān)軀體、情感或認(rèn)知方面的疲乏感或疲憊感。國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)第10版(ICD 10)描述CRF的癥狀為非特異性的無力、虛弱、全身衰退、嗜睡、疲勞。疲乏是機(jī)體的一種主觀不適感覺，是一種多維經(jīng)驗，通常僅通過自我報告方法進(jìn)行評估[2]。正常人也常出現(xiàn)疲乏，特別是在機(jī)體激烈運動或重體力勞動之后，但通常只要經(jīng)過一定時間的休息即可消除，故屬于生理性疲乏。而CRF與之不同，它是由于癌癥本身及相關(guān)治療等原因?qū)е禄颊唛L期緊張和痛苦的一系列主觀感受，與機(jī)體的勞累程度不成正比，而且通過休息和睡眠得不到解除。因研究人群、評論工具及診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，各類研究報道CRF在惡性腫瘤患者身上極其常見，流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)生率高達(dá)60%～90%[3]。

2 癌因性疲乏發(fā)生機(jī)制及原因

有關(guān)CRF的發(fā)病機(jī)制大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與5-羥色胺失調(diào)、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙、致炎細(xì)胞因子活性增加及睡眠障礙、抑郁癥、惡病質(zhì)、貧血等有關(guān)[3]。人們之所以提出用“5-羥色胺失調(diào)、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙、致炎細(xì)胞因子活性增加”等假說來解釋癌因性疲乏的發(fā)生，是因為有人發(fā)現(xiàn)，“在長時間運動中5-羥色胺濃度的增加能導(dǎo)致身體和心理疲勞”，動物研究表明“當(dāng)疲勞的時候5-羥色胺濃度達(dá)到最大值”；下丘腦-垂體-腎上腺軸是控制釋放應(yīng)激激素皮質(zhì)醇的調(diào)節(jié)中樞，有“一些證據(jù)表明癌因性疲乏的患者下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能是改變的”；“致炎細(xì)胞因子可誘導(dǎo)發(fā)熱、食欲不振、惡病質(zhì)、肌肉痙攣和嚴(yán)重的疲乏”。但是，“由于不能復(fù)制癌因性疲乏的動物模型”，因此“5-羥色胺失調(diào)的假說”也多是通過對慢性疲勞綜合征的研究“推測而來”，“5-羥色胺受體的變化也可能促進(jìn)疲勞”的結(jié)論只是在慢性疲勞綜合征患者中發(fā)現(xiàn)“5-羥色胺數(shù)目減少或親和力減低”而得出的。同樣，“下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙假說”也是在發(fā)現(xiàn)“慢性疲勞綜合征患者中循環(huán)的皮質(zhì)醇處于低水平”的基礎(chǔ)上提出的，據(jù)此認(rèn)為下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂也可能是CRF的另一個“潛在的病因”。而“更多的致炎細(xì)胞因子活性增加在CRF中發(fā)揮作用的證據(jù)”也有待“收集”[3]。

睡眠障礙、抑郁癥、惡病質(zhì)、貧血等引起的疲乏也是一種病理性疲乏，它們的存在與CRF的程度有著一定的關(guān)系，其無疑致使CRF的痛苦“雪上加霜”。近年來普遍認(rèn)為，腫瘤的直接影響、癌癥治療(藥物與非藥物的治療)、癌癥或癌癥治療合并癥(貧血、感染、甲狀腺功能紊亂、營養(yǎng)不良等)、慢性合并癥狀(疼痛、失眠、免疫力低下等)及社會心理因素(抑郁、焦慮等)等是已被確認(rèn)的因素[4]。本研究認(rèn)為CRF的發(fā)生尤其應(yīng)該更多地從惡性腫瘤本身及對腫瘤的治療等方面去分析探究。

如前所述，“由于不能復(fù)制癌因性疲乏的動物模型”，則通過動物實驗來探究CRF病因的方法就無從下手，所以之前只能根據(jù)對慢性疲勞綜合征的研究“推測而來”CRF的發(fā)病原因。慢性疲勞綜合征(Chronic fatigue syndrome，CFS)是以運動后不適、極度疲勞、疼痛、肌肉無力等癥狀組成的虛損性疾病癥候群[5,6]。由美國CDD專家組[7]于1988年提出的慢性疲勞綜合征的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)中即明確指出：“必須根據(jù)病史、體格檢查和恰當(dāng)?shù)膶嶒炇覚z查等綜合評估以排除具有類似癥狀的其它疾病。包括惡性腫瘤”。引起慢性疲勞綜合征的直接原因多為作息不規(guī)律、熬夜、睡眠不足、過度勞累及精神心理壓力過大等，它是自限性疾病，多數(shù)能夠自愈。顯然，參照這個“運動后”產(chǎn)生的、“排除具有類似癥狀的其它疾病”之外的、“多數(shù)能夠自愈”的“癥候群”的成因來“推測”CRF的病因，難免不得出“照貓畫虎終類犬”的結(jié)果。

3 癌因性疲乏與血液高凝狀態(tài)

以往的研究CRF病因的過程中只過多地關(guān)注了容易引起疲乏的一些相關(guān)因素，而忽視了機(jī)體本身的主要器官心、腦等臟器在維持正常生命狀態(tài)中的作用。心臟的作用是推動血液流動，向器官及組織提供充足的血流量，以供應(yīng)氧和各種營養(yǎng)物質(zhì)并帶走代謝的終產(chǎn)物，使細(xì)胞維持正常的代謝和功能。如果心肌缺血缺氧就會出現(xiàn)胸憋胸痛及氣促乏力、心慌心悸、頭暈?zāi)垦５劝Y狀；當(dāng)心臟功能減低至II級時患者日常活動即出現(xiàn)乏力、心悸、呼吸困難[8]。大腦皮質(zhì)是神經(jīng)系統(tǒng)的最高級中樞，是高級神經(jīng)活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，完成高級的神經(jīng)精神活動；下丘腦是機(jī)體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中心，參與食物攝入、體溫、晝夜節(jié)律及情緒活動等的調(diào)節(jié)[9]。腦缺血缺氧就會出現(xiàn)頭痛、頭暈、頭昏、頭脹、頭沉、腦鳴、全身疲乏感明顯或局部的不適感，睡眠障礙，情緒低落、煩躁易怒、神情淡漠、反應(yīng)遲鈍、注意力下降、行動遲緩、對新鮮事物不感興趣等，部分患者還可出現(xiàn)面色晦暗、口唇紫暗、厭食納呆、消化不良等。而能導(dǎo)致心、腦缺血缺氧的且與癌癥有著直接關(guān)系的主要因素就是癌癥患者的血液高凝狀態(tài)。

血液高凝狀態(tài)又稱血栓前狀態(tài)，是指由于多種病理因素引起的機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板、凝血、纖溶以及體內(nèi)抗凝系統(tǒng)等功能失調(diào)，血液的凝固性增高，有利于血栓形成的病理狀態(tài)[10]，是動靜脈血栓形成的主要病理基礎(chǔ)和潛在危險因素。腫瘤通過多種途徑使機(jī)體凝血系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致機(jī)體處于“高凝狀態(tài)”，手術(shù)、化療等治療可以使這種紊亂更為嚴(yán)重。據(jù)統(tǒng)計，約90%的惡性腫瘤患者存在高凝狀態(tài)11。有關(guān)報道顯示，惡性腫瘤患者血小板聚集率升高，功能亢進(jìn)，血液高凝；凝血活酶時間和血漿凝血酶原時間明顯低于健康人，纖維蛋白原水平明顯高于非腫瘤患者，D-2聚體水平升高；腫瘤患者P-選擇素和溶酶體膜蛋白的陽性率較對照組高；有轉(zhuǎn)移的肺癌患者血漿粘度、紅細(xì)胞壓積及纖維蛋白原水平明顯高于無轉(zhuǎn)移患者[12]。惡性腫瘤合并血液高凝狀態(tài)嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量及生存時間，高凝狀態(tài)可促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，也是導(dǎo)致血栓栓塞性疾病和腫瘤患者死亡的直接原因[11]。

4 抗凝療法治療癌因性疲乏

抗凝治療除用于腫瘤患者并發(fā)靜脈血栓栓塞癥(Venous thrombus embolism，VTE)，還應(yīng)用于惡性腫瘤高危血栓患者、臥床的惡性腫瘤患者及接受惡性腫瘤相關(guān)手術(shù)的患者，以預(yù)防和減低血栓栓塞的發(fā)生；伴有高凝狀態(tài)的惡性腫瘤患者進(jìn)行化療聯(lián)合抗凝治療臨床療效較好[13]。在應(yīng)用抗凝療法預(yù)防和治療惡性腫瘤患者血栓栓塞及化療聯(lián)合抗凝治療惡性腫瘤的同時，是否CRF的病情也得到了一些改善，目前尚未看到確切有關(guān)的報道，但可以肯定的是，抗凝治療在防治VTE及腫瘤轉(zhuǎn)移的同時也相應(yīng)地改善了腫瘤患者的生存質(zhì)量[14-16]。因此，現(xiàn)在雖然還沒有“抗凝療法”能治療或改善癌因性疲乏的直接證據(jù)，但支持這個“假說”的理由有：a)腫瘤通過多種途徑使機(jī)體凝血系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)，手術(shù)及化療等治療可以使這種紊亂更為嚴(yán)重；b)血液高凝狀態(tài)可使血流減慢，造成心、腦供血不足；c)心、腦供血不足可出現(xiàn)疲勞、困乏、倦怠、乏力及情緒低落、神情淡漠、反應(yīng)遲鈍、注意力下降、行動遲緩等一系列臨床表現(xiàn)。d)抗凝治療可以改善腫瘤患者的生存質(zhì)量。

5 結(jié)論

血液高凝狀態(tài)是導(dǎo)致癌因性疲乏的最主要原因，將“抗凝療法”用于治療癌因性疲乏具有一定的理論和實踐依據(jù)，但其臨床療效還有待進(jìn)一步去觀察和探索，具體的作用機(jī)制也有待進(jìn)一步去分析和研究。