一次性使用精密過(guò)濾輸液器(TPE輸液器)的藥物相容性研究

李蕾，彭賢光，劉一怡，李風(fēng)月

(1.北京康健源科技有限公司，北京 100049；2.首都師范大學(xué)教師教育學(xué)院，北京 100037)

目前，在我國(guó)醫(yī)用高分子耗材市場(chǎng)上的一次性使用輸液器絕大多數(shù)都是采用PVC材料制成的[1]。近年來(lái)，不斷有文獻(xiàn)報(bào)道PVC輸液器對(duì)某些藥物具有吸附性致使臨床療效降低及增塑劑析出給人體健康帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。鑒于此情況，近年有部分醫(yī)療器械生產(chǎn)廠家研發(fā)出一種聚烯烴熱塑彈性體 (簡(jiǎn)稱(chēng)“TPE”) 材料的輸液器[4]，TPE不含不飽和雙鍵，因此具有良好的穩(wěn)定性、耐老化性，又因?yàn)樗缓瑯O性基團(tuán)和酯類(lèi)增塑劑，不會(huì)存在對(duì)某些藥物的吸附性和增塑劑遷移，大大增強(qiáng)了與藥物的相容性[5-6]。

本研究通過(guò)考察藥液流經(jīng)TPE靜脈輸液器產(chǎn)品前后，藥液性能的改變情況，評(píng)價(jià)了TPE輸液器與一系列不同性質(zhì)的藥物之間的相容性。結(jié)合藥典對(duì)注射液的檢查項(xiàng)目以及本研究的目的，本研究的相容性探討的檢測(cè)項(xiàng)目為：藥液主成分含量、有關(guān)物質(zhì)、pH、可見(jiàn)異物以及不溶性微粒。其中，藥物含量和有關(guān)物質(zhì)為重點(diǎn)考察項(xiàng)目。

1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.1 藥物吸附分析 輸液器具與藥物相容性研究包括輸注過(guò)程中器械對(duì)藥物的吸附研究、器械中可瀝濾物遷移至藥物等研究[7]。

在臨床輸液的過(guò)程中，如果輸液器材質(zhì)與藥物的某種組分發(fā)生了作用，其作用方式可能有物理吸附、化學(xué)反應(yīng)或遷移作用[3]，使得流出藥物的含量和純度發(fā)生變化因此，本研究考察了流經(jīng)輸液器前后藥液有關(guān)物質(zhì)、含量、pH、可見(jiàn)異物以及不溶性微粒的變化情況，用來(lái)評(píng)價(jià)TPE輸液器與選定藥物的相容性。

1.2 試驗(yàn)藥物的選取 本文選取了4種醫(yī)院門(mén)急診、住院常用于靜脈輸液的藥物：硝酸甘油、地西泮、鹽酸左氧氟沙星、頭孢曲松鈉，具有不同的適應(yīng)證及不同的性質(zhì)。

1.3 試驗(yàn)方案 參考所選藥液的臨床使用說(shuō)明書(shū)，模擬臨床用法與用量，在臨床使用范圍內(nèi)，選擇最大藥物使用量、最長(zhǎng)滴注時(shí)間，設(shè)計(jì)本研究參數(shù)(藥物劑量、藥液體積、藥物濃度、滴注速度和滴注時(shí)間)，考察各藥液流經(jīng)輸液器前后，各考察指標(biāo)(藥液主成分含量、有關(guān)物質(zhì)、pH、可見(jiàn)異物以及不溶性微粒)的變化情況。藥物性質(zhì)及研究參數(shù)見(jiàn)表1。

表1 藥物性質(zhì)及研究參數(shù)

2 藥物相容性試驗(yàn)

2.1 試驗(yàn)儀器、藥品、試驗(yàn)樣品

2.1.1 儀器 島津高效液相色譜儀，UV檢測(cè)器；PHS-3C酸度計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司);微粒分析儀：型號(hào)：GWF-5JS。

2.1.2 藥品 鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(規(guī)格：100 mL：鹽酸左氧氟沙星0.2 g與氯化鈉0.9 g，辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：1801032102)；注射用頭孢曲松鈉(規(guī)格：1.0 g，上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，批號(hào)：1711104)；硝酸甘油注射液(規(guī)格：1 mL：5 mg，北京益民藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20170410)；地西泮注射液(規(guī)格：2 mL：10 mg，上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批號(hào)：AH161002)。

2.1.3 試驗(yàn)樣品 一次性使用精密過(guò)濾TPE輸液器(帶針，型號(hào)：SYQ-FP3-25B，批號(hào)：161012)。

2.2 供試液的制備

2.2.1 鹽酸左氧氟沙星

2.2.1.1 供試品儲(chǔ)備液 取3瓶規(guī)格為100 mL∶鹽酸左氧氟沙星0.2 g與氯化鈉0.9 g的鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液，與一次性使用精密過(guò)濾輸液器(帶針，批號(hào)：161012)連接，調(diào)節(jié)流速約12.5 mL·h-1，并于0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h取樣收集流出液，分別收集2 mL，作為供試品儲(chǔ)備溶液。

2.2.1.2 供試品溶液 取“2.2.1.1”項(xiàng)下供試品儲(chǔ)備溶液用0.1 mol·L-1鹽酸稀釋10倍后作為供試品溶液。

2.2.1.3 空白組 未經(jīng)過(guò)該產(chǎn)品的鹽酸左氧氟沙星藥液。

2.2.2 頭孢曲松鈉

2.2.2.1 供試品儲(chǔ)備液 取4支規(guī)格為1.0 g的注射用頭孢曲松鈉，加入至500 mL生理鹽水中，混勻，作為頭孢曲松鈉浸提液。將浸提液與一次性使用精密過(guò)濾輸液器(帶針，批號(hào)：161012)連接，調(diào)節(jié)流速約21.0 mL·h-1，并于0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h取樣收集流出液，分別收集2 mL，作為供試品儲(chǔ)備溶液。

2.2.2.2 供試品溶液 取“2.2.2.1”項(xiàng)下供試品儲(chǔ)備溶液用溶劑稀釋50倍后作為供試品溶液。

2.2.2.3 空白組溶液 未經(jīng)過(guò)該產(chǎn)品的頭孢曲松鈉藥液。

2.2.3 硝酸甘油

2.2.3.1 供試品儲(chǔ)備液 取10支規(guī)格為1 mL：5 mg的硝酸甘油注射液，加入至500 mL生理鹽水中，混勻，作為硝酸甘油浸提液。將浸提液與一次性使用精密過(guò)濾輸液器(帶針，批號(hào)：161012)連接，調(diào)節(jié)流速約21.0 mL·h-1，并于0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h取樣收集流出液，分別收集2 mL，作為供試品儲(chǔ)備溶液。

2.2.3.2 供試品溶液 取“2.2.3.1”項(xiàng)下供試品儲(chǔ)備溶液作為供試品溶液。

2.2.3.3 空白組溶液 未經(jīng)過(guò)該產(chǎn)品的硝酸甘油藥液。

2.2.4 地西泮

2.2.4.1 供試品儲(chǔ)備液 取5支規(guī)格為2 mL：10 mg的地西泮注射液，加入至500 mL生理鹽水中，混勻，作為地西泮浸提液。將浸提液與一次性使用精密過(guò)濾輸液器(帶針，批號(hào)：161012)連接，調(diào)節(jié)流速約21.0 mL·h-1，并于0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h取樣收集流出液，分別收集2 mL，作為供試品儲(chǔ)備溶液。

2.2.4.2 供試品溶液 取“2.2.4.1”項(xiàng)下供試品儲(chǔ)備溶液作為供試品溶液。

2.2.4.3 空白組溶液 未經(jīng)過(guò)該產(chǎn)品的地西泮藥液。其中，各藥液有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)取0 min和24 h的供試品溶液檢測(cè)，pH值、可見(jiàn)異物及不溶性微粒檢測(cè)項(xiàng)取供試品儲(chǔ)備液檢測(cè)。

2.3 供試液檢測(cè)方法[8]參照《中國(guó)藥典》2015年版(二部)第154頁(yè)左氧氟沙星、253頁(yè)注射用頭孢曲松鈉、第1293頁(yè)硝酸甘油注射液、第331頁(yè)地西泮注射液。

3 數(shù)據(jù)及結(jié)果

3.1 有關(guān)物質(zhì) 4種藥液在流經(jīng)靜脈輸液器前后的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果沒(méi)有明顯差異，見(jiàn)表2。

3.2 藥物含量(吸附情況) 4種藥物流經(jīng)TPE輸液器前后的藥物含量結(jié)果見(jiàn)表3及圖1。

表2 有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果(%)

表3 藥物吸附情況檢測(cè)結(jié)果(%)

注：計(jì)算方式：與初始藥液濃度比例(%)=各取點(diǎn)時(shí)間供試液濃度/初始藥液濃度×100%

圖1 4種藥物吸附流經(jīng)TPE輸液器的吸附情況

結(jié)果表明，TPE輸液器對(duì)鹽酸左氧氟沙星在的吸附作用不顯著，0～24 h內(nèi)含量無(wú)明顯變化；TPE輸液器對(duì)頭孢曲松鈉在接觸初期(約30 min內(nèi))有一定程度的吸附，后期逐漸恢復(fù)，滴注至2 h時(shí)已恢復(fù)至初始濃度，并達(dá)到平衡；TPE輸液器對(duì)硝酸甘油在接觸初期有一定程度的吸附，15 min時(shí)藥液濃度與初始濃度比低至77.1%(即吸附損失22.9%)，后期逐漸恢復(fù)，滴注至24 h時(shí)，恢復(fù)至初始濃度的95.5%；TPE輸液器對(duì)地西泮在接觸初期有一定程度的吸附，15 min時(shí)藥液濃度與初始濃度比低至77.2%(即吸附損失22.8%)，后期逐漸恢復(fù)，滴注至24 h時(shí)，恢復(fù)至初始濃度的93.5%。

3.3 pH、可見(jiàn)異物以及不溶性微粒 4種藥液分別流經(jīng)TPE輸液器的前后，各藥液的pH、可見(jiàn)異物、不溶性微粒的檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表4～6。

結(jié)果表明，4種藥液流經(jīng)TPE輸液器的前后，各藥液的pH未見(jiàn)明顯變化；各藥液均未檢測(cè)到可見(jiàn)異物；不溶性微粒均未見(jiàn)明顯變化。

表4 pH檢測(cè)結(jié)果

表5 可見(jiàn)異物檢測(cè)結(jié)果

表6 不溶性微粒個(gè)數(shù)檢測(cè)結(jié)果

4 討論

本次選用的一次性使用靜脈過(guò)濾輸液器(TPE輸液器)對(duì)鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液和注射用頭孢曲松鈉都沒(méi)有明顯的吸附作用。鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液的pH值為3.5～5.5，屬于酸性藥物；而注射用頭孢曲松鈉的pH值為6.0～8.0，屬于中性偏堿性藥物。由此看來(lái)，酸堿性對(duì)藥物吸附的影響不明顯，藥物的結(jié)構(gòu)組成和輸液器的材質(zhì)才是干擾藥物兼容性的主要因素[5，9]。

此外，本次研究中，TPE輸液器對(duì)硝酸甘油的吸附損失最高達(dá)22.9%。而有文獻(xiàn)報(bào)道，將硝酸甘油通過(guò)PVC管，4 h后損失高達(dá)44.4%，而且輸液管的長(zhǎng)度越長(zhǎng)，藥物的損失也會(huì)越嚴(yán)重[10-11]。TPE輸液器對(duì)地西泮的吸附損失高達(dá)22.8%。而張恩娟等[8]將地西泮注射液與PVC輸液袋接觸，24 h時(shí)地西泮的損失高達(dá)42.8%。

綜上所述，TPE輸液器與鹽酸左氧氟沙星、頭孢曲松鈉相容性良好。TPE輸液器與硝酸甘油、地西泮在接觸初期有一定程度的吸附作用，后期逐漸恢復(fù)至平衡。