安徽省2018年中藥飲片GMP認證檢查缺陷分析及建議

錢利武，金斌

(安徽省食品藥品審評認證中心，安徽 合肥 230051)

中藥飲片是中藥材按中醫藥理論、中藥炮制方法，經加工炮制后可直接用于中醫臨床的中藥。中藥飲片為中藥產業的重要組成部分，為臨床應用、中成藥生產、醫療機構制劑、中藥配方顆粒的原料，其質量直接影響臨床的療效，關乎人民群眾用藥安全有效[1-2]。截至2018年底，安徽省中藥飲片生產企業為211家，占全國飲片生產企業總數的15%左右，分析總結安徽省中藥飲片生產企業在藥品生產質量管理規范(GMP)認證檢查中存在的共性問題，剖析認證檢查缺陷產生的原因，便于中藥飲片生產企業改進管理提升藥品質量[3-5]。

1 全省認證整體情況

2018年我中心共受理藥品GMP認證申請件145件，其中中藥飲片認證申請件為67件，占比為46.21%。通過對申請認證企業的現場檢查報告和整改材料的審核，共有21家企業未通過，不通過率14.48%。其中中藥飲片企業不通過11家次，不通過率占中藥飲片申請企業的16.42%；非飲片企業(包括非無菌制劑企業、無菌藥品企業、原料藥、醫用氧)GMP認證不通過率為12.82%，飲片企業的不通過率高于非飲片生產企業(見表1)，說明中藥飲片生產企業在生產和質量管理方面與制劑企業還存在一定的差距。

表1 2018年認證安徽省藥品GMP檢查整體情況

2 缺陷項目分布情況

通過對67家次中藥飲片認證企業的現場檢查報告的技術審核，共發現檢查缺陷項918項，平均每家企業13.7項，其中嚴重缺陷項16項，主要缺陷項87項，一般缺陷項815項，分別占缺陷項目總數的1.74%、9.48%和88.78%。對缺陷項目涉及的GMP章節及相關附錄進行統計和分析表明，中藥飲片及其他附錄方面缺陷項目最多，占比為19.72%，其次為質量控制與質量保證方面缺陷占比為17.86%，文件管理方面缺陷占比為14.71%，設備方面缺陷占比為11.44%(見表2)。

2.1 缺陷項目的分布情況

2.1.1 嚴重缺陷項 主要分布于質量管理7項、總則5項、質量控制和質量保證2項、機構與人員及物料與產品各1項，嚴重缺陷一般體現為系統性問題，或由多項關聯性主要缺陷上升而成，故多歸屬到質量管理體系方面。

2.1.2 主要缺陷項 機構與人員18項、中藥飲片及其他附錄13項、質量控制與質量保證12項、確認與驗證11項、文件管理11項、生產管理9項，其余分布于質量管理、物料與產品、廠房與設施等章節，說明中藥飲片企業的機構設置，尤其是人員組成及其履職能力與規范要求尚有一定的差距。

2.1.3 一般缺陷項 主要分布于中藥飲片及其他附錄168項、質量控制與質量保證150項、文件管理124項、設備104項、生產管理55項、確認與驗證55項、物料與產品49項、廠房與設施44項、機構與人員43項，企業對中藥飲片及其他相關附錄的理解和實施還有很大的提升空間，同時在質量控制與質量保證和文件管理等方面存在一定的風險[6]。

表2 2018年中藥飲片企業認證檢查缺陷分布情況

2.2 高頻次缺陷項目情況 從缺陷項目出現頻次看，出現頻次最多的條款是223(藥品檢驗)，占67家申報認證企業比例為70.15%，其次為條款27(人員培訓)，占申報企業比例為52.24%。缺陷項目出現頻次在14次(占申報企業比例為20%)以上的條款共有12條，涉及的缺陷項目共計244項，占缺陷項目總數的26.58%，這些缺陷項目為不同中藥飲片生產企業存在的共性問題，應引起企業、檢查員及監管部門的關注，具體高頻缺陷項目見表3。

表3 高頻次缺陷項目的分布情況

3 存在的主要問題

綜合2018年我省中藥飲片生產企業認證檢查中發現的嚴重缺陷、主要缺陷、一般缺陷及高頻次缺陷項目，中藥飲片企業在質量管理、質量控制與質量保證、廠房設施設備、文件管理、機構與人員等方面發現的缺陷較多，企業存在較大的風險，需要企業加以持續改進。

中國工程院院士沈寅初在《基于生物源活性物質創制新農藥》報告中指出，生物源化合物是農藥活性前體化合物的寶庫。新農藥的創制需要多學科的合作，涉及化學、化工、生物、農學、植保、昆蟲毒理、植物生理、毒性、環境和生態、計算機信息處理等專業。為了推進我國農藥創制的步伐，必須發揮各自優勢，開展廣泛合作和交流。

3.1 質量管理 質量管理(含總則)方面存在嚴重缺陷12項，分布于藥品GMP總則(5項)、質量管理(7項)，占嚴重缺陷項目的75%，根據《藥品生產質量管理規范認證管理辦法》相關規定，存在嚴重缺陷項評定結果為不符合。缺陷主要表現在質量管理體系不能有效運行，或存在多項關聯的主要缺陷，導致企業對藥品生產過程不能進行有效控制。具體問題：①生產設施設備配置不全，不能滿足申報品種的生產要求，如毒性飲片車間和倉庫無監控設施；炒制工序無篩分設施設備；②部分品種未按法定標準要求完成全檢即放行，如多批次黃芪未開展黃芪甲苷含量測定、黑順片未開展雙酯型生物堿檢查、金銀花未開展重金屬及有害元素檢測；③產品的質量標準未根據相關要求及時修訂；④炮炙品種未開展工藝驗證；⑤設備的生產能力與批量不匹配。

3.2 機構與人員 機構與人員方面發現的缺陷項目為62項，其中主要缺陷項目18項，占主要缺陷項目總數的20.69%，問題主要表現有：①人員問題，一是人員數量較少與企業生產品種及其規模不相匹配，如部分崗位人員身兼數職；QC和QA人員過少，無法滿足生產監控和檢驗的需要；二是履職能力差，崗位人員對崗位職責不清楚、對崗位操作不熟悉甚至無法完成本崗位的工作；②培訓問題，培訓工作流于形式，編制一套培訓材料應付各類檢查；沒有針對具體崗位開展有針對性培訓，崗位人員對職責不清楚，操作不熟練；培訓多以理論培訓為主，結合實踐培訓少；缺少對培訓效果的評估。

3.3 廠房設施及設備 廠房實施、設備方面發現主要缺陷4項，占主要缺陷項目總數的4.60%；發現一般缺陷項目148項，占一般缺陷項目總數的5.89%。缺陷項目出現頻次最高的條款為第87條，出現頻次為15次，其次為第80條，出現頻次為14次。

廠房設施和設備方面主要問題有：生產車間的部分區域不能有效地控制人流和物流；生產車間濕度超標，空調系統無除濕功能，也未采取其他控制措施；炒藥機轉速不能控制，問題調節不易操作；部分功能間缺少壓力監控設施；微生物室與緩沖間呈正壓，不符合微生物實驗室要求。

3.4 質量控制與質量保證 實驗室控制系統發現嚴重缺陷2項，主要缺陷12項，一般缺陷150項。缺陷項目中出現頻次最高為第223條，出現頻次為47次，占申報企業總數的70.15%；其次為第226條，占申報企業總數的28.36%。存在的問題主要有：企業無申報品種的檢驗條件，如無桔梗、黃芪等蒸發光散射檢測能力，生地黃無樣品處理的減壓干燥箱，無辛夷含量測定用辛烷鍵合硅膠柱；無對照藥材和對照品；部分未按藥典要求進行全檢即放行出廠；企業廠房設施、生產設施變更及檢驗實驗室搬遷未開展變更控制；檢驗記錄內容不全或填寫不規范，無缺少樣品的處理過程、無檢測環境中溫濕度記錄、未填寫樣品、對照品、培養基等批號、未記錄培養菌種的代次及具體培養時間；實驗室物料管理不規范，無試劑、對照品領用記錄或配制記錄；無菌種銷毀記錄。

3.5 中藥飲片及其他附錄 在中藥飲片附錄、取樣附錄、確認與驗證附錄及計算機化系統附錄等方面發現缺陷項目181項，占缺陷項目總數的19.72%，其中中藥飲片附錄方面發現缺陷項目133項，占缺陷項目總數的14.49%。主要問題有：①質量管理文件制定不全面，如工藝規程中缺少關鍵的工藝參數；②產汽產熱產塵等工序除煙除濕除塵降熱效果不佳；③批生產記錄內容不全；④計算機化系統權限設置及電子數據的管理，如權限分級不合理，多人共用一個賬號。

4 缺陷項目原因分析

通過對2018年安徽省中藥飲片企業藥品GMP認證檢查缺陷項目進行分析，發現在眾多的缺陷項目背后，企業都存在著一些共性的原因[7]。

4.1 申報認證品種數量過多 2018年安徽省67家企業共申報認證品種15 731個，平均每家企業申報認證品種235個，經統計，通過認證企業平均每家企業申報品種221個，未通過認證企業平均每家企業申報品種307個，表明企業生產的品種過多與不通過率之間存在一定的相關性，主要表現在：企業生產的品種多必然要求企業配備更多的資源去完成生產，現實條件下企業的軟硬件均存在一定的問題，尤其在檢驗方面，生產品種多導致檢驗任務加重、檢驗設施設備要求多，當檢驗人員數量和質量不能滿足需要時，就存在成品不全檢就放行、缺少檢驗設施設備或具備檢驗條件但人員不會使用、產品沒有留樣、成品穩定性考察部分考察點漏做、飲片的檢查項目直接引用藥材的檢測結果、檢驗方法未經確認等諸多問題。

4.2 質量管理文件未結合企業實際 檢查發現部分企業在首次認證時，通過專業機構代為制定企業的各類質量管理文件，企業自身人員沒有深度參與企業管理文件的制定，沒有將企業的實際和產品特點融合到文件當中，加上培訓工作流于形式，以致企業人員對文件的內容不熟悉、不了解，容易出現兩張皮現象，文件規定與實際操作相脫節。

4.3 企業的質量管理意識不強 該省中藥飲片生產企業大多于近10年內成立，部分從業人員由藥材經營轉變為中藥飲片生產，潛意識當中還沒有將中藥飲片上升為藥品的高度，還沒有將中藥材和飲片的概念和管理區分開來。嚴格監管對行業的發展將會起到保護和促進作用，對有意參與非法生產等嚴重違反藥品GMP行為，除收回藥品GMP證書和罰款外，對參與非法生產的直接責任人也應給予一定的處罰，如在規定年限內禁止從事本行業等，加大違法違規生產成本。

4.4 接受專業培訓不夠 通過對飲片生產企業的現場檢查發現，企業人員目前接受的大多為內部人員組織的培訓，對于提升人員的法規意識和操作技能起到了一定的作用，但企業內部培訓通過檢查缺陷來分析，還存在一些弊端，如內部培訓的授課人員本身對相關法規、專業知識及崗位職責不是很清楚；對規范及附錄的宣貫不夠，有些條款制定的標準并不高，如第223條有關藥品檢驗，近70%的認證企業發現存在缺陷；培訓形式缺乏創新性。

4.5 采取糾正和預防措施不當 檢查發現企業人員對偏差調查、變更控制、產品年度質量回顧、風險評估等認識不足，對生產、檢驗、抽驗等環節出現的問題，未能進行深入分析并找出產生問題的真正原因，往往將問題歸咎于人員責任心不強或操作失誤，進而以培訓的形式予以整改，以致同樣的問題反復出現。

5 建議與對策

5.1 以問題為導向注重培訓效果 企業在人員培訓方面應根據企業的實際，以解決企業面臨的問題為導向，應采取“請進來，走出去”等多種形式，有針對性提供技術人員的業務能力。各地行業協會或學會，也可根據企業的需求，組織開展技術技能培訓。

5.2 加大違法違規處罰力度 嚴格監管對行業的發展將會起到保護和促進作用，對參與非法生產等嚴重違反藥品GMP行為，除收回藥品GMP證書和罰款外，對參與非法生產的直接責任人也應給予一定的處罰，如在規定年限內禁止從事本行業等，加大違法違規生產成本，讓違法違規企業心存敬畏。

5.3 檢查條款應細化 藥品生產質量管理規范自2011年實施以來，對規范藥品生產，提升企業人員質量意識，降低藥品生產過程中的風險起到了極大的推動作用。通過8年多的實踐，部分條款在認證檢查中不容易操作，檢查尺度難以統一，如規范第18條：企業應當配備足夠數量并具有適當資質的管理和操作人員...，尤其對中藥飲片生產企業，由于規模普遍不大，人員相對較少，如何判斷人員數量足夠？同樣在第18條中涉及到培訓，在第27條中也是培訓內容，系統性不強。

部分條款合理性不夠，如中藥飲片附錄第43條在2018年認證檢查中出現頻次最高，為19次，占申報認證企業數量的28.36%。其規定中藥飲片生產工藝規程各關鍵工藝參數必須明確，如中藥材投料量等，現實中企業的生產批量通常不固定，條款可修訂為每個關鍵工序的單次操作投料量必須明確，如炒制環節中每鍋的炒制量等。

5.4 探索開展中藥飲片委托生產 中藥飲片生產企業基于銷售需要和客戶需求，對飲片生產種類往往求多求全，實際上部分品種生產的批次少，但企業需要投入較多的人力和物力資源去組織生產和檢驗工作，給企業帶來巨大的壓力。檢查發現部分飲片生產企業年生產飲片在1 000余批次以上，涉及400余品種，企業在原輔料、中間產品和成品檢驗方面投入了大量資源。如能在中藥飲片生產企業之間開展不同品種的委托生產，企業會在不影響銷售和客戶需求情況下，出于成本考慮將一些生產批次少，批量小的產品委托給其他飲片企業生產，飲片生產品種在不同生產企業之間進行調整，使得企業將精力集中到少數具有競爭優勢的品種上，生產和檢驗方面面臨的壓力將會有所下降。

現行的藥品管理法和藥品管理法實施條例規定，藥品生產企業可以接受委托生產藥品，疫苗、血液制品等除外，藥品生產企業可將其持有的藥品批準文號的藥品委托其他藥品生產企業生產。由于中藥飲片絕大多數無藥品批準文號，從目前來看，中藥飲片企業開展委托生產尚有一定的障礙。藥品監管部門可根據行業發展需求和藥品生產監管趨勢，研究探討中藥飲片委托生產的可能性，并在實踐當中不斷總結完善。

總之，中藥飲片生產企業要落實企業主體責任，時刻關注企業生產和質量管理中體系運行情況，基于風險管理意識，結合企業自身的產品特點，確保質量管理體系有效實施并持續改進，確實保障人民群眾用藥安全有效[8-10]。