栝樓薤白半夏湯合溫膽湯加減對冠心病合并抑郁癥患者血清炎癥因子和神經遞質水平的影響?

王 穎，陳 虎，呂 旺，郭 志

(1. 滄州市中心醫院中醫科， 河北 061000； 2. 滄州市中心醫院科研處， 河北 滄州 061000； 3. 滄州市中心醫院人力資源部， 河北 滄州 061000)

據報道，在冠心病人群中抑郁的發生率約為9.2%[1]。抑郁癥是冠心病患者死亡的獨立危險因素，可加重冠心病的心絞痛癥狀，影響心臟功能[2]。現代醫學采取抗抑郁藥物治療冠心病合并抑郁癥，可緩解患者的抑郁癥狀，改善機體的內環境穩態和心肌供血供氧，但單純西藥抗抑郁作用機制單一，總體療效仍有待改觀[3]。中醫學治療冠心病合并抑郁癥能改善患者的多項生理心理狀態，具有標本兼治、耐藥性低等優點[4]。

冠心病合并抑郁癥屬于中醫學“胸痹”“郁證”等范疇，以久瘀生痰、痰阻氣機、氣滯成郁為其主要病機，治宜活血化瘀、祛痰寬胸、行氣解郁為主[5]。栝樓薤白半夏湯為《金匱要略》古方，有行氣解郁、通陽散結、祛痰寬胸的功效；溫膽湯來源于《三因極一病證方論》，功用理氣化痰、和胃利膽。本研究根據冠心病合并抑郁癥痰瘀氣滯的病機特點，在栝樓薤白半夏湯合溫膽湯的基礎上進行加減，刪減去竹茹而加入桃仁、紅花、桔梗、生地、當歸、柴胡，以加強行氣、活血、化瘀之功。本課題組前期臨床實踐發現，栝樓薤白半夏湯合溫膽湯加減對冠心病合并抑郁癥療效確切。本研究還探討了栝樓薤白半夏湯合溫膽湯加減對冠心病合并抑郁癥患者炎癥因子、神經遞質的調節作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月至2017年6月本院收治的冠心病合并抑郁癥128例患者作為研究對象。

1.1.1 診斷標準 冠心病診斷標準根據《臨床冠心病診斷與治療指南》[6]擬定，且經超聲心電圖、冠脈造影確診。抑郁癥診斷參照《中國精神障礙分類與診斷標準第三版》[6]標準，根據漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17[7]評分確定抑郁的程度，8～16分定為輕度抑郁，17～23分為中度抑郁，≥24分為重度抑郁。

1.1.2 納入標準 滿足冠心病診斷標準，且經HAMD評分為輕、中度患者；20歲≤年齡≤70歲；入組前1個月未給予相關治療；意識清楚，可配合治療和檢查；患者愿意配合本研究治療，并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 伴重度重癥肌無力或心肺重癥者；合并神經退行性病變、感染、肝腎功能異常者；精神病者或合并交流障礙者；伴藥物濫用或不配合治療者；臨床資料不完整且影響療效評定者。

1.1.4 一般資料 所有病例按隨機數字表法分為對照組和觀察組各64例，對照組治療中1例同時參與其他研究，1例轉院共脫落2例，觀察組中途退出1例。對照組(62例)男性40例，女性22例；年齡61～68歲，平均年齡(65.43±8.79)歲；病程9～29個月，平均病程(17.51±2.52)個月；輕度抑郁30例，中度抑郁32例；心功能分級(NYHA)[8]Ⅱ級41例，Ⅲ級21例；冠心病不穩定型心絞痛36例，穩定型心絞痛26例。觀察組(63例)男性41例，女性22例；年齡60～70歲，平均年齡(65.93±8.90)歲；病程11～28個月，平均病程(17.76±2.78)個月；輕度抑郁33例，中度抑郁30例； NYHA分級Ⅱ級43例，Ⅲ級20例；冠心病不穩定型心絞痛39例，穩定型心絞痛24例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本次研究已獲得我院倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法

基礎治療：參見指南8予綜合措施；相應采取抗血小板藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類、利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑以及洋地黃制劑等。對照組給予勞拉西泮片(Atlantic Laboratories Corporation, Ltd，批準文號H20171288)每次1～2 mg，每日3次，服用1 個月后根據病情逐漸減量再服用1個月。觀察組在對照組基礎上，給予栝樓薤白半夏湯合溫膽湯加減：栝樓15 g，薤白12 g，法半夏9 g，枳實9 g，陳皮9 g，茯苓10 g，桃仁10 g，紅花10 g，桔梗9 g，生地黃9 g，當歸9 g，柴胡10 g，甘草9 g。每日1劑，常規水煮2次取藥液450 mL左右，分早晚內服，2組連續治療2個月。

1.3 觀察指標

2組HAMD-17量表評分：治療前及治療2個月后各測評1次，得分越高提示抑郁癥越重。2組抑郁自評量表(SDS)[9]評分：評價患者的情緒低沉等20個問題，按4級癥狀記分，無(1分)、有時(2分)、經常(3分)、持續(4分)，得分越高說明抑郁傾向越嚴重，在治療前及治療2個月后各測評1次。2組HAMD量表因子[10]比較，參評項目有體質量(體質量減輕)、焦慮(含有軀體性焦慮、精神性焦慮、胃腸道癥)、睡眠障礙(包括入睡困難、睡眠不深、早醒)、晝夜(日夜變化)、認知障礙(包括自罪感、自殺、激越、人格解體)、阻滯(抑郁情緒、工作和興趣、阻滯、性癥狀)、偏執和強迫癥狀、絕望感(能力減退、絕望、自卑)，按無、輕度、中度、重度、極重度5級分別記分為0至4分，分數越高提示病情越嚴重，在治療前及治療2個月后評定。2組血清白細胞介素(IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平：抽取患者清晨空腹下3 mL外周血，常規離心分離血清，保持在-70 ℃冰箱待測，在治療前及治療2個月后采取酶聯免疫吸附法各測定1次。2組血清去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)水平：標本采集和檢測方法與④相同。

1.4 療效評定標準[10]

治愈：癥狀消失，HAMD評分減分率大于或等于75%；顯效：癥狀顯著好轉，HAMD評分減率≥50%但<75%；有效：癥狀減輕 30%≤HAMD評分減分率<50%；無效：癥狀無好轉，HAMD評分減分率小于30%。HAMD評分指數=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分。總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 2組HAMD評分和SDS評分比較

表1顯示，治療2個月后，2組HAMD、SDS評分顯著降低(P<0.01)。觀察組治療2個月后HAMD、SDS評分顯著少于對照組(P<0.01)。

2.2 2組HAMD 量表因子評分比較

表2顯示，治療2個月后，2組HAMD量表各因子評分顯著減少(P<0.01)；觀察組治療2個月后HAMD量表各因子評分顯著低于對照組(P<0.01)。

表1 2組抑郁癥評分比較分

注：與本組治療前比較：**P<0.01；與對照組治療后比較：##P<0.01

表2 2組HAMD 量表因子評分比較分

注：與本組治療前比較：**P<0.01；與對照組治療后比較：##P<0.01

2.3 2組療效比較

表3顯示，治療后2個月，觀察組總有效率(93.65%)顯著多于對照組(75.81%)(P<0.05)。

表3 2組療效比較[例(%)]

2.4 2組血清IL-6、IL-1β、TNF-α、NE、5-HT水平比較

表4顯示，治療2個月后，2組血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平明顯減少，血清NE和5-HT水平明顯升高(P<0.01)；治療2個月后觀察組血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平低于對照組，血清NE和5-HT水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。

表4 2組血清IL-6、IL-1β、TNF-α、NE、5-HT水平比較

注：與本組治療前比較：**P<0.01；與對照組治療后比較：##P<0.01

3 討論

冠心病合并抑郁癥病位在心，心為君主之官，主神明。《素問·靈蘭秘典論篇》云：“心者，君主之官，神明出焉”。心臟功能受損首先損及心神，隨之人的情志活動異常；若情志不暢持久難釋，易導致氣機紊亂、氣血失和，津液失布障礙而成痰，氣機愈加不暢[12]。《三因極一病證方論》記載：“七情擾亂，郁而生痰”。若氣機郁結不暢、持久難解易變生痰證，漸成痰氣郁結。心主血脈為心主神明的物質基礎，痰緣于津，瘀成于血，痰滯則血瘀，血瘀則痰凝，痰瘀互結痹阻心脈，可使血脈不利、心肌失榮、心神失養最終引起情志悲憂[13]。《靈樞·平人絕谷》指出：“血脈和利，精神乃居”。因此，冠心病合并抑郁癥的基本病機為情志失調、氣滯成郁，且痰濁、瘀血是其重要致病因素，治以活血化瘀、祛痰寬胸、行氣解郁為主[13-14]。

本研究栝樓薤白半夏湯合溫膽湯加減方中半夏燥濕化痰，降逆散結；配以栝樓、薤白豁痰通陽，理氣寬胸；陳皮辛苦溫，理氣行滯，燥濕化痰；枳實辛苦微寒，降氣導滯，消痰除痞；陳皮與枳實相合一溫一涼，以增理氣化痰之功；茯苓健脾滲濕，以杜生痰之源；桃仁破血行滯而潤燥；紅花活血祛瘀以止痛；生地黃、當歸養血益陰、清熱活血，使瘀血祛而不傷陰；柴胡疏肝解郁，升達清陽；桔梗并能載藥上行；柴胡與桔梗同用尤善理氣行滯，使氣行則血行；甘草調和諸藥；綜合全方共奏活血化瘀、祛痰寬胸、行氣解郁之功，使血活、痰化、氣行則諸癥可愈。本組結果顯示，栝樓薤白半夏湯合溫膽湯加減聯合常規西藥治療冠心病合并抑郁癥，可有效降低HAMD、SDS評分以及HAMD量表各因子評分，且總有效率明顯優于單純西藥治療組。

冠心病合并抑郁癥的發病機制較為復雜，機體內炎性因子的過量分泌是抑郁癥病情發展的重要調節因素之一[15]。IL-6、IL-1β均是調節免疫應答的炎癥因子之一，其通過影響血脂代謝促進動脈粥樣硬化形成，參與心功能障礙過程[16-17]。研究顯示[16-17]，冠心病合并抑郁癥患者血清IL-6水平顯著高于不伴有抑郁患者，且與抑郁程度呈正相關。TNF-α可直接損傷血管內皮細胞，增高其通透性，促使血中膽固醇穿透內膜沉在管壁內積形成動脈粥樣硬化斑塊；高水平的TNF-α可通過抑制5-HT，繼發性引起神經-內分泌免疫穩態失衡，加劇患者的不良情緒[18-19]。本研究顯示，栝樓薤白半夏湯合溫膽湯加減聯合常規西藥可抑制炎癥因子IL-6、IL-1β、TNF-α水平，且效果優于單純西藥治療，表明該作用可能是其發揮抗抑郁作用的途徑之一。

冠心病合并抑郁癥患者常合并單胺類神經遞質的異常變化。5-HT屬于吲哚胺類神經遞質， 其通過激活血小板增加冠脈病變風險，且5-HT釋放減少能夠使患者產生情緒低落等抑郁癥狀[20]。5-HT基因多態性分析顯示，5-HT基因型可能是冠心病合并抑郁癥患者的一種保護性因子，對冠心病及抑郁的發生發展起重要的抑制作用[21]。NE是另一種參與人類腦內情感環路的遞質，NE濃度下降可降低下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，間接減弱機體對外界情感、認知反應的敏感性，導致不同程度的抑郁癥狀[22]。本研究顯示，栝樓薤白半夏湯合溫膽湯加減聯合常規西藥，可上調神經遞質5-HT和NE水平，且由于單純西藥治療，該作用可能是其發揮抗抑郁效果的途徑之一。

綜上，栝樓薤白半夏湯合溫膽湯加減治療冠心病合并抑郁癥療效明顯，抑制血清血清IL-6、IL-23、TNF-α水平以及上調NE和5-HT水平，可能是其療效途徑之一，值得臨床推廣應用。