丙戊酸致高氨血癥腦病二例并文獻復習

陳晶貞，朱仁敬，林曉芳，苗佳音

0 引言

丙戊酸(Valproate，VPA)因其良好的耐受性和有效性，目前作為一線抗癲癇藥物廣泛應用于臨床，也普遍應用于雙相情感障礙、驚恐發作和精神分裂癥等精神疾病的治療。其較嚴重的不良反應包括致畸性、肝毒性、骨髓抑制、胰腺炎及多囊卵巢綜合征等[1]。1979年以后，國內外陸續有丙戊酸誘發的無癥狀性高氨血癥(Valproate-induced asymptomatic hyperammonemia，VHA)及高氨血癥腦病(Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE)的報道。VHE是臨床表現不特異的罕見并發癥，極易漏診、誤診并導致死亡。為提高臨床對VHE的認識，本文報道誤診為非驚厥持續狀態及左乙拉西坦誘發的VHE各1例。分析其病例特點，并復習文獻如下。

1 病例資料

例1：患者，男，52歲，以“反復肢體抽搐3月余，再發伴反應遲鈍8 d”為主訴入院。患者10個月前“左側基底節區腦出血”，內科保守治療后好轉出院。3個月前無明顯誘因突發肢體抽搐、意識不清，診斷“繼發性癲癇”，出院后規律口服“奧卡西平300 mg，bid”。8 d前再次抽搐，更換為“丙戊酸鈉緩釋片250 mg，bid”治療，此后出現反應遲鈍，不能溝通，生活不能自理，偶有情緒激動，遂就診于我院。

既往高血壓病史4年余，規律服用硝苯地平血壓控制可。查體：體溫36.5 ℃，脈搏76次/min，呼吸：20次/min，血壓：146/110 mmHg，神清，言語含糊，可簡單對答，“100-7=?”不能完成，時間、人物、地點定向力正常，查體欠合作，自動體位。左側眼裂稍小，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反應靈敏，雙眼球向右活動受限，無眼震，右側鼻唇溝淺，伸舌居中，咽反射敏感。左側肢體肌張力正常，肌力5級，右側肢體肌張力正常，右上肢肌力1級，右下肢肌力3級，感覺、共濟查體不合作，直線行走及閉目難立征不能完成。右側肢體腱反射(+++)，左側肢體腱反射(++)，雙側病理反射未引出。克氏征陰性，頸無抵抗。心肺腹查體無異常。實驗室檢查：生化：肌酸激酶999.6 U/L，肝腎功正常；尿常規：尿酮體+；血常規、糖化血紅蛋白、凝血功能等未見明顯異常。顱腦MRI平掃+DWI：左側基底節區、額葉陳舊性出血灶。雙側頸動脈、椎動脈彩超、心臟彩超、消化系統及泌尿系統彩超均正常。入院第1天出現3次右側肢體僵硬，每次持續十余分鐘，發作時神清，發作間期精神欠佳，對答不切題。行視頻腦電圖檢查，示中度異常腦電圖：清醒期枕區α節律明顯慢化減少，各導非對稱性慢波持續發放，雙側額顳區顯著；睡眠期左側前頭部稍多量不典型尖慢波、局灶慢波發放。

考慮患者為非驚厥持續狀態，予地西泮10 mg緩慢靜推，丙戊酸鈉加量為1 200 mg/L靜脈泵注，隨后患者神志轉為嗜睡。復查腦電圖較前無明顯改善，查血丙戊酸鈉濃度在正常范圍，血氨132 μmol/L(參考值16～60 μmol/L)，修訂診斷為VHE，停用丙戊酸鈉，并予以乳果糖口服液15 ml，2次/d口服及支鏈氨基酸250 ml qd,靜脈注射降血氨治療。2 d后患者神志清晰、精神可，反應稍遲鈍，“100-7=?”可完成，復查血氨降至23 μmol/L，復查腦電圖示輕度異常，較前明顯改善。

例2：患者，女，22歲，因“發作性肢體抽搐、雙上肢抖動4年余”診斷“癲癇,青少年肌陣攣”。4年來規律口服丙戊酸鈉緩釋片500 mg，bid，近1年未再發作。因患者為育齡期女性，故加用左乙拉西坦250 mg，bid，準備1周后丙戊酸鈉逐漸減量。1周后患者門診復診時訴“走路不穩、手抖4 d”，查體：神清語明，時間、人物、地點定向力正常，記憶力、計算力正常，雙側指鼻、跟膝脛試驗陽性，直線行走較差，雙上肢撲翼樣震顫，余神經系統查體未見明顯異常。急查血氨110 μmol/L，肝腎功正常，丙戊酸血藥濃度正常范圍。考慮聯用左乙拉西坦導致的丙戊酸腦病，暫停左乙拉西坦，第2天、第3天復查血氨分別為77、40 μmol/L，第3天患者共濟失調及撲翼樣震顫癥狀、體征完全緩解。門診隨訪半年，患者仍在服用丙戊酸鈉，未出現不良反應。

2 討論

2.1 流行病學 VHA、VHE多發生在聯用其他抗癲癇藥物的兒童，部分成人也可發病。有報道，單用丙戊酸的VHA發生率為16%～52%[2]。Noh等[3]研究了8 372例使用丙戊酸的癲癇患者，發現僅有11例(0.13%)發生VHE，其中單用丙戊酸者VHE的發生率只有0.056%。有研究顯示，63例應用丙戊酸的智力缺陷患者中20例(31.7%)發生VHE，因智力缺陷者很可能存在鳥氨酸氨甲基轉移酶缺乏癥，其使用丙戊酸鈉時發生VHE的危險性更大[4]。

2.2 危險因素 VHA及VHE的主要危險因素包括先天鳥氨酸循環障礙、年齡<2歲(肝功能不成熟)、先天或限制飲食引起的肉毒堿缺乏、高氮負荷飲食、高代謝狀態所致的產氨增加、長期大劑量應用丙戊酸、聯合應用其他抗精神病藥物(如利培酮、奧氮平)及抗癲癇藥物等[5-7]。目前認為這些抗癲癇藥包括苯巴比妥、苯妥英鈉、托吡酯、卡馬西平及拉莫三嗪[8-9]等。與本文例2類似，國外學者報道1例長期服用丙戊酸的癲癇患者，在加用左乙拉西坦后發生VHE[10]。但是，聯用其他藥物發生VHA、VHE的風險程度仍缺少大樣本的統計學評估。本文例1患者長期酗酒，發病前1周自行購買蛋白粉服用，例2患者長期高劑量服用丙戊酸均構成了VHE的危險因素。

2.3 發病機制 VHE出現意識障礙的主要原因是高血氨。在中樞神經系統，氨濃度升高刺激谷氨酰胺合成酶活性增加，引起星形膠質細胞谷氨酰胺的生成增加。細胞外谷氨酸聚積增多，導致神經元興奮毒性損傷。細胞內谷氨酰胺的增加通過滲透作用使液體進入細胞，又導致星形膠質細胞腫脹、能量代謝障礙，造成腦水腫，顱內壓增高[11]。增多的氨與α-酮戊二酸結合生成谷氨酸增加，導致參加三羧酸循環的α-酮戊二酸減少，腦內ATP合成減少，引起腦功能障礙、昏迷等[12]。

丙戊酸引起高血氨，可能的病理生理機制如下：①正常情況下，氨和二氧化碳在肝臟通過鳥氨酸循環形成尿素，氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ(Carbamylphosphate synthetase I，CPS I)是鳥氨酸循環的關鍵酶，而N-乙酰谷氨酸(N-acetylglutamate，NAG) 是CPS I的激活酶。丙戊酸及其代謝產物會抑制NAG合成酶的活性，造成NAG減少。NAG的合成減少導致CPS I活性被抑制，從而阻止氨進入鳥氨酸循環，引起血氨升高、尿素生成減少[13-14]。②肉堿不足在丙戊酸引起高氨血癥中也發揮重要作用。肉堿是轉運長鏈脂肪酸進入線粒體生成輔酶A(CoA)的重要輔助因子，也是丙戊酸代謝的必需物質。聯用其他抗癲癇藥物或者長期高劑量服用丙戊酸的患者可能存在肉堿過度消耗，從而造成游離CoA以及乙酰CoA的減少。乙酰CoA是合成NAG所必需的物質。NAG合成減少同樣抑制了CPS I活性，導致鳥氨酸循環抑制、血氨增高[15]。③苯妥英鈉、苯巴比妥及卡馬西平通過增加丙戊酸代謝產物2-丙基-4-戊酸導致高氨血癥[16]；托吡酯抑制碳酸酐酶活性，減少碳酸氫鹽的產生，導致尿素循環的中間物質氨甲酰磷酸的合成減少，導致血氨升高[17]。托吡酯還會抑制NAG合成酶，這些都可以促發VHA發展成為VHE[12]。Noh等[3]報道，服用聯用托吡酯和丙戊酸的患者VHE發生率是單用丙戊酸的10倍。本文例2報道的左乙拉西坦促發VHE的案例罕見，具體機制不明。

2.4 臨床特點 VHE通常發生在應用丙戊酸數天或數周后，典型表現為突發的不同程度的意識障礙、局灶性神經系統癥狀及體征、癲癇發作頻率增加，其他癥狀包括共濟失調、撲翼樣震顫、刻板動作，以及興奮、攻擊行為等精神行為異常，而臨床常常漏診或誤診并增大丙戊酸用量[1,7]。

實驗室檢查顯示，多數患者僅有血氨升高，丙戊酸血藥濃度和肝功能多在正常范圍[18]。具有鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺陷的患者可有多種氨基酸水平異常，如谷酰胺及丙氨酸水平升高，瓜氨酸、精氨酸及肉毒堿水平降低。VHE頭顱磁共振結果多為高氨血癥繼發的腦損傷。有報道，VHE患者的MRI檢查顯示，額葉、顳葉、島葉皮層廣泛性T2高信號或雙側小腦白質、蒼白球T2高信號[19-20]。腦電圖示彌漫性慢波及癇樣放電增加，有時額區見高波幅δ波或三相波周期性暴發。本文例1患者診斷繼發性癲癇，病程中出現意識水平下降及右側肢體發作性僵硬，應該考慮到非驚厥持續狀態(Nonconvulsive status epilepticus，NCSE)。但是安定靜推及加大丙戊酸用量后癥狀加重，腦電圖無明顯好轉，應及時懷疑NCSE診斷并考慮VHE的可能。因此，服用丙戊酸的癲癇患者出現精神行為改變時，不僅僅要考慮NCSE，也要想到VHE的可能，及時檢查腦電圖及血氨。

2.5 治療 丙戊酸誘發的高氨血癥無癥狀者不需治療，VHE患者大多數在丙戊酸鈉停藥1 d至數天后明顯好轉，也有較長時間才恢復甚至死亡的報道[21]。停藥的同時應給予降血氨治療，包括口服乳果糖減少氨的生成、吸收，使用谷氨酸或精氨酸促進氨的排泄。如果血氨濃度繼續增加，并發嚴重的臨床癥狀，可采取血液透析治療，同時補充肉堿。目前認為肉堿用于VHE治療安全有效[15]。Mock等[15]建議肉堿100 mg/(kg·d)一次性靜推，隨后每8小時50 mg/(kg·d)(最大劑量為3 g)靜推維持，直到血氨降低、臨床癥狀改善或出現不良反應時停用。Larsen等[22]嘗試在2例發生VHE的青少年神經元蠟樣脂褐質沉積病的患者中，維持丙戊酸原劑量并給予肉堿治療，血氨水平數天后恢復至正常水平。本文例1患者在停用丙戊酸鈉、給予乳果糖及支鏈氨基酸治療2 d后癥狀緩解。

3 結論

VHE因少見且臨床表現不特異易被忽視，需要臨床醫生仔細分析鑒別。在服用丙戊酸初期或者長期服用丙戊酸者加用其他抗癲癇藥物后，出現任何形式的意識障礙、共濟失調等癥狀，均應考慮VHE的可能，及時查血氨，避免漏診或誤診為NCSE而做出加量的錯誤決定。