慢性便秘治療新藥-Elobixibat

王相峰，張四喜，宿文昱，李月陽*

0 引言

慢性便秘是一種世界性的常見病和慢性病，主要表現(xiàn)為排便次數(shù)減少，便意減弱甚至消失，并伴有胃腸道蠕動(dòng)功能下降以及腹脹，可見糞便干結(jié)現(xiàn)象，從而導(dǎo)致糞便疏松一致性降低，有排便困難及不盡感[1]，在女性及老年群體有較高的發(fā)生率[2]。當(dāng)這些癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)槁詴r(shí)，許多患者的生活質(zhì)量將嚴(yán)重下降，影響個(gè)人身心健康。傳統(tǒng)的腸道促分泌藥和腸道促動(dòng)力藥雖然能夠短期緩解便秘的癥狀，改善排便困難的癥狀，從而達(dá)到排便通暢的效果[3]，但此類藥物無法改善患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量，且隨著藥物使用劑量的增加將逐漸產(chǎn)生耐受性，進(jìn)而導(dǎo)致治療效果越來越差，直到完全失去治療效果，對(duì)患者的身體、心理以及生活造成不良影響[4]。隨著對(duì)慢性便秘發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，Elobixibat作為一種膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，可以通過抑制膽汁酸重吸收[5]，增加患者體內(nèi)的膽汁酸流向結(jié)腸，從而促進(jìn)腸道分泌更多的水分促進(jìn)排便，改善糞便干結(jié)的現(xiàn)象，提高糞便的疏松性，達(dá)到改善患者排便的效果[6-8]。

1 作用機(jī)制

2 藥動(dòng)學(xué)

Elobixibat作為一種局部膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，口服給藥后吸收入血液循環(huán)量極少且全身生物利用度很低[6]，進(jìn)入血液循環(huán)的藥物血漿蛋白結(jié)合率大于99%[12]，血漿半衰期(t1/2)<4 h。Elobixibat對(duì)CYP2C9和CYP3A4活性有抑制作用，但由于Elobixibat口服吸收量極低，因此對(duì)于抑制CYP酶活性而產(chǎn)生的不良反應(yīng)及藥物間發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)極低[13]。此外,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，Elobixibat可以提高實(shí)驗(yàn)狗肝臟內(nèi)膽汁酸的合成，并且呈現(xiàn)劑量相關(guān)性[11]。

3 臨床評(píng)價(jià)

3.1 Ⅰ期臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)單中心隨機(jī)雙盲為期14 d的前瞻性Ⅰ期臨床試驗(yàn)，主要研究Elobixibat的安全性和耐受性。選取30例成年慢性便秘受試者，分為6組，每組5例，并進(jìn)行劑量遞增設(shè)計(jì)，分別給予口服Elobixibat 0.1、0.3、1、3、10 mg/d及安慰劑作對(duì)照。除了用傳統(tǒng)的安全性和耐受性評(píng)價(jià)參數(shù)評(píng)估實(shí)驗(yàn)結(jié)果外，該實(shí)驗(yàn)采用不透射線標(biāo)記物對(duì)血漿C4和膽固醇進(jìn)行標(biāo)記，從而評(píng)估結(jié)腸對(duì)Elobixibat轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間[13]。

所有患者均完成14 d療程，與安慰劑相比，Elobixibat促進(jìn)結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)并減少結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，誘導(dǎo)血漿中C4濃度增加3倍，并以劑量依賴的方式降低總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)的含量，這3種實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象與降低回腸對(duì)膽汁酸重吸收的作用效果一致，且安全性和耐受性良好[6]。在30例受試者中，有21例出現(xiàn)了不良事件，出現(xiàn)不良事件的患者中80%來自于使用安慰劑的對(duì)照組，且與使用不同劑量Elobixibat的受試者出現(xiàn)的不良事件種類和類型之間沒有明顯差異，未報(bào)告嚴(yán)重不良事件，沒有受試者停止研究。大多數(shù)不良事件都是由胃腸道不良反應(yīng)引起的，主要表現(xiàn)為腹痛和腹瀉，服用Elobixibat和安慰劑的受試者胃腸道不良事件的發(fā)生率分別為44%、60%；服用Elobixibat 10 mg/d的受試者中出現(xiàn)1例心悸不良事件；服用Elobixibat 0.3 mg/d的受試者中出現(xiàn)1例眩暈；服用安慰劑的受試者出現(xiàn)1例復(fù)視，服用Elobixibat的受試者未見此類不良反應(yīng)[13]。

3.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)

3.2.1 Ⅱa期臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)單中心隨機(jī)雙盲為期14 d的Ⅱa期臨床試驗(yàn)，選取以羅馬第2版診斷標(biāo)準(zhǔn)(RomeⅡCriteria)[14]診斷的36例女性慢性便秘患者，分為3組，每組人數(shù)分別為12、11、13例，分別給予不同劑量的口服Elobixibat 15、20 mg/d，安慰劑作對(duì)照，每48小時(shí)采用已驗(yàn)證的閃爍方法測(cè)定結(jié)腸運(yùn)輸速率[15]。

服用Elobixibat 15、20 mg/d和安慰劑的受試者不良事件的發(fā)生率分別為75%、100%、75%[16]，主要不良事件表現(xiàn)為胃腸道不良反應(yīng)。服用Elobixibat 15、20 mg/d和安慰劑的受試者胃腸道不良事件的發(fā)生率分別為42%、100%、8%，沒有因腹部疼痛或腹瀉而退出試驗(yàn)的受試者；服用Elobixibat 15、20 mg/d和安慰劑的受試者出現(xiàn)惡心不良事件各有1、2、2例，出現(xiàn)腹脹不良事件各有1、1、2例，1例服用Elobixibat 20 mg/d的受試者出現(xiàn)痔瘡疼痛，1例服用Elobixibat 15 mg/d的受試者出現(xiàn)胃部灼熱現(xiàn)象。1例服用安慰劑的受試者出現(xiàn)便秘加重現(xiàn)象，服用Elobixibat的實(shí)驗(yàn)組中未見此類不良事件的發(fā)生[16]。

與安慰劑相比，服用Elobixibat 15 mg/d可以使糞便疏松一致，改善糞便干結(jié)現(xiàn)象，并減少排便緊張，且不良事件發(fā)生率較低，降低便秘評(píng)分[5]。

3.2.2 Ⅱb期臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)單中心隨機(jī)雙盲為期8周的Ⅱb期臨床試驗(yàn)，選取依羅馬第3版診斷標(biāo)準(zhǔn)(RomeⅢCriteria)[17]診斷的190例成年慢性便秘患者，隨機(jī)分組,分別給予不同劑量的口服Elobixibat 5、10、15 mg/d和安慰劑作對(duì)照[18]。主要研究Elobixibat對(duì)自發(fā)排便頻率、腸道蠕動(dòng)、腸道功能、血漿C4水平、膽固醇和LDL膽固醇含量的影響，從而評(píng)價(jià)Elobixibat的治療作用和安全性，并為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)[6]。

服用Elobixibat 5、10、15 mg/d和安慰劑的受試者不良事件的發(fā)生率分別為46%、62%、65%、44%。實(shí)驗(yàn)中藥物治療相關(guān)的主要不良事件表現(xiàn)為胃腸道不良反應(yīng)。服用Elobixibat 5、10、15 mg/d和安慰劑的受試者胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為25.0%、23.4%、39.6%、10.9%，其中，腹部疼痛和腹瀉的發(fā)生率最高，腹部疼痛不良事件的發(fā)生率分別為10.4%、10.6%、27.1%、0，隨著Elobixibat劑量的增加，腹痛的發(fā)生率呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)；腹瀉的發(fā)生概率分別為8.3%、6.4%、12.5%、2.2%；腹部脹氣的發(fā)生率分別為8.3%、4.3%、6.3%、2.2%，隨著Elobixibat劑量的增加，腹部脹氣的發(fā)生率呈現(xiàn)遞減趨勢(shì)；惡心不良事件的發(fā)生率分別為4.2%、4.3%、6.3%、4.3%；僅在服用Elobixibat 15 mg/d受試者中出現(xiàn)2例(4.2%)排便急迫不良事件[18]。

與安慰劑相比，Elobixibat可以有效增加實(shí)驗(yàn)對(duì)象自發(fā)排便的頻率，并呈現(xiàn)出劑量相關(guān)性；此外，Elobixibat能夠使糞便松軟一致，減弱實(shí)驗(yàn)對(duì)象糞便干結(jié)的癥狀，從而達(dá)到自然排便的效果。給予Elobixibat 15 mg/d的實(shí)驗(yàn)組，可以有效改善腹脹且不引起腹部不適或疼痛現(xiàn)象[5]。試驗(yàn)表明，Elobixibat用于慢性便秘治療的相關(guān)不良反應(yīng)較輕，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)事件[18]。

3.3 Ⅲ期臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲為期26周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步研究Elobixibat給藥劑量為5、10 mg時(shí)對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性[19]，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系[20-21]。選取376例成年慢性便秘患者，隨機(jī)分組，分別給予不同劑量的口服Elobixibat 5、10 mg/d和安慰劑作對(duì)照，并記錄自發(fā)排便次數(shù)、糞便疏松一致性變化、腹部不適癥狀，對(duì)便秘患者生活質(zhì)量進(jìn)行問卷調(diào)查并評(píng)分，共28道題目，總分越低表明受試者生活質(zhì)量得到改善的程度越高[19]。

與治療相關(guān)的一般不良事件主要表現(xiàn)為胃腸道不良反應(yīng)，服用Elobixibat 5 mg/d的受試者腹痛、腹瀉的發(fā)生率分別為4.76%、7.14%，服用Elobixibat 10 mg/d的受試者腹痛、腹瀉的發(fā)生率分別為14.4%、8.80%，服用安慰劑的受試者腹痛、腹瀉的發(fā)生率分別為5.65%、2.42%；服用Elobixibat 5、10 mg/d和安慰劑的受試者頭痛不良事件的發(fā)生率分別為5.56%、4.80%、4.03%；有少數(shù)受試者出現(xiàn)尿路感染和鼻咽炎，服用Elobixibat 5、10 mg/d和安慰劑的受試者尿路感染的發(fā)生率分別為3.97%、5.60%、2.42%，鼻咽炎的發(fā)生率分別為5.56%、8.00%、8.87%。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)進(jìn)行中極少見嚴(yán)重不良反應(yīng)，如青光眼、膽囊炎、骨軟骨病、腕管綜合征、呼吸困難等，Elobixibat 5 mg/d組出現(xiàn)膽囊炎、骨軟骨病、腕管綜合征各1例；Elobixibat 10 mg/d組中出現(xiàn)1例青光眼、1例呼吸困難，其與藥物治療作用的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究考察[19]。

與安慰劑相比，Elobixibat 10 mg/d可以有效增加實(shí)驗(yàn)對(duì)象自發(fā)排便的頻率，改善腹脹癥狀[22]，且較少引起腹部不適癥狀，偶可見一般不良反應(yīng)如胃腸道不良反應(yīng)和感染，較少見神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[19]。Elobixibat相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 安全性

通過對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行分析整理歸納，Elobixibat在Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中主要見以下幾種藥物不良反應(yīng)記錄。

4.1 胃腸道反應(yīng) Elobixibat最常見的藥物不良反應(yīng)是腹部疼痛和腹瀉，這一常見不良反應(yīng)與傳統(tǒng)的用于慢性便秘治療的藥物如促分泌藥和腸道促動(dòng)力藥的差異不大，這可能與Elobixibat的藥理作用有關(guān)，其抑制回腸重吸收膽汁酸，從而促進(jìn)更多膽汁酸流向結(jié)腸內(nèi)，發(fā)揮降低糞便硬度、提高糞便疏松一致性、促進(jìn)排便的作用，在臨床試驗(yàn)中腹痛程度在受試者可以承受的范圍內(nèi)[13,15,18-19]。

4.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕微頭痛，與對(duì)照組相比無明顯差異；僅在Ⅲ期臨床試驗(yàn)服用Elobixibat 5mg/d的受試組中見1例腕管綜合征，發(fā)生率為0.79%[19]，其與Elobixibat藥物治療作用的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究考察。

4.3 心血管系統(tǒng)反應(yīng) 臨床試驗(yàn)中，Elobixibat有關(guān)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)記錄較少，可能與其作用機(jī)制有關(guān)。Elobixibat作為一種局部膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，口服給藥后吸收入血液循環(huán)量極少且全身生物利用度很低[6]，僅在Ⅰ期臨床試驗(yàn)服用Elobixibat 10 mg/d的受試者中出現(xiàn)1例心悸不良事件的記錄，其與Elobixibat藥物治療作用的相關(guān)性有待對(duì)大量試驗(yàn)結(jié)果的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。

4.4 感染 在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中有關(guān)感染的不良反應(yīng)表現(xiàn)為鼻咽炎(8.87%、5.56%、8.00%分別對(duì)應(yīng)安慰劑，5、10 mg/d)和尿路感染(2.42%、3.97%、5.60%分別對(duì)應(yīng)安慰劑，5、10 mg/d)，其與Elobixibat藥物治療作用的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究考察[19]。

4.5 眼部疾病 僅在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中服用Elobixibat 10 mg/d劑量組中見1例青光眼，發(fā)生率為0.80%，其與Elobixibat藥物治療作用的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究證實(shí)[19]。

4.6 肺功能異常 僅在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中服用Elobixibat 10 mg/d劑量組中見1例呼吸困難，發(fā)生率為0.80%，其與Elobixibat藥物治療作用的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究證實(shí)[19]。

4.7 肝功能異常 僅在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中服用Elobixibat 5 mg/d劑量組中見1例膽囊炎，發(fā)生率為0.79%，其與Elobixibat藥物治療作用的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究證實(shí)[19]。

4.8 肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病 僅在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中服用Elobixibat 5 mg/d劑量組中見1例骨軟骨病，發(fā)生率為0.79%；服用Elobixibat 10 mg/d劑量組中見1例背痛，發(fā)生率為0.80%，其與Elobixibat藥物治療作用的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究證實(shí)[19]。

5 藥物相互作用

Elobixibat對(duì)CYP2C9和CYP3A4活性有抑制作用[13]，由于Elobixibat口服吸收量極低，對(duì)于抑制CYP酶活性而產(chǎn)生的不良反應(yīng)及藥物與藥物間發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)極低[6]。

6 小結(jié)

Elobixibat為選擇性ASBT抑制劑，通過抑制回腸對(duì)膽汁酸的吸收從而使流向結(jié)腸的膽汁酸量增加，促進(jìn)腸道分泌更多水分以及蠕動(dòng)，達(dá)到治療慢性便秘的作用。Elobixibat可以顯著改善慢性便秘患者糞便的疏松一致性，減輕糞便干結(jié)的現(xiàn)象，增加自發(fā)排便的次數(shù)，且不良反應(yīng)較輕，利于提高慢性便秘患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量，擁有良好的應(yīng)用前景，但仍需長(zhǎng)期大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步完善臨床資料。