急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療中無復流現象預測指標及防治策略的研究進展

趙倩，趙剛

1959年，SHEEHAN和DAVIS首次報道了腎臟無復流現象（no-reflow phenomenon，NRP），之后KLONER等于1974年詳細地描述了心臟NRP。目前，NRP的確切發病機制尚不完全明確，微小栓塞、白細胞聚集、缺血再灌注損傷、內皮功能障礙、外源性凝血途徑及補體激活等均可能與NRP的發生發展有關。根據病理生理學特點可將NRP分為再灌注性NRP和介入性NRP兩大類，其中以介入性NRP為主。介入性NRP指在冠狀動脈無明顯狹窄、夾層、血栓或痙攣的情況下球囊擴張或冠狀動脈支架植入術后心肌組織灌注損傷或缺失。本文主要綜述了急性心肌梗死（AMI）患者PCI中NRP的預測指標及防治策略，為有效減少NRP的發生提供參考。

1 NRP的預測指標

1.1 臨床預測指標 NRP的發病機制復雜并受多種因素影響，目前關于NRP危險因素的研究報道較多，但關于NRP的預測指標尚未達成共識。HARRISON等［1］研究表明，年齡＞65歲、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、發病至入院時間≥12 h、心源性休克是AMI患者PCI中NRP的危險因素；DANESH等［2］研究表明，白細胞計數、平均血小板體積、血糖、血肌酐水平升高及高密度脂蛋白水平降低是AMI患者PCI中NRP的獨立預測因子。此外，還有研究表明，高血栓負荷（血栓評分＞4分）AMI患者PCI中NRP發生風險升高［3］，而中性粒細胞/淋巴細胞計數和血清腦鈉肽（BNP）、D-二聚體、內皮素水平升高及血漿蛋白C活性降低與STEMI患者早期心肌壞死及PCI中NRP密切相關［4］。

1.2 SYNTAX 評分 SYNTAX評分可有效預測AMI患者冠狀動脈旁路移植術（CABG）與PCI后遠期病死率，是臨床選擇血運重建方式的重要評分工具。有研究表明，SYNTAX評分＞21分的STEMI患者PCI中NRP發生率是SYNTAX ≤21分患者的兩倍，提示SYNTAX評分對STEMI患者PCI中NRP具有一定預測價值，SYNTAX評分升高的STEMI患者PCI中更易出現NRP［5］。SYNTAX Ⅱ評分是在SYNTAX評分基礎上增加了部分臨床資料，更有利于指導AMI患者手術方式的選擇及預后評估，有研究表明，SYNTAX Ⅱ評分升高的STEMI患者PCI中NRP發生率較高，且SYNTAX Ⅱ評分及NRP是STEMI患者住院期間主要不良心血管事件（MACE）的獨立預測因子［6］。1.3 CHA2DS2-VASc評分 血栓形成和遠端栓塞在NRP的發生發展過程中具有重要作用。IPEK等［7］通過評估2 375例初次行PCI的STEMI患者血流狀態發現，伴有NRP者CHA2DS2-VASc評分明顯高于不伴有NRP者，且多因素Logistic回歸分析結果證實CHA2DS2-VASc評分是初次行PCI的STEMI患者NRP的獨立預測因子，而CHA2DS2-VASc評分≥2分預測初次行PCI的STEMI患者NRP的靈敏度為66%，特異度為59%；此外，CHA2DS2-VASc評分升高還與初次行PCI的STEMI患者住院期間死亡率有關。

1.4 回聲衰減斑塊 血管內超聲（IVUS）能夠精確測定管腔、血管直徑并對斑塊成分進行模擬成像和定量分析。回聲衰減斑塊因富含脂質核心、形成低回聲斑塊后有回聲衰減現象而得名，近年研究表明，回聲衰減斑塊與冠狀動脈介入術圍術期NRP密切相關，回聲衰減斑塊會引起PCI中NRP及遠端栓塞，但其對PCI后3年內MACE無明顯影響［8］。

1.5 冠狀動脈擴張癥（CAE） CAE是指各種原因引起的冠狀動脈擴張樣改變，其直徑超過相鄰正常冠狀動脈的1.5倍及以上。目前，關于普通人群CAE患病率的研究報道不盡相同，尸檢發現CAE患病率約為1.4%，且以右冠狀動脈（RCA）多見。一項回顧性病例對照研究結果顯示，STEMI患者急診PCI后伴有NRP者CAE發生率為33.8%，高于不伴有NRP者（3.9%），但該研究樣本量較小、CAE發生率較低且主要影響RCA，非RCA相關CAE病例極少，因此非RCA相關CAE與NRP危險度的相關性并無統計學差異（P＞0.05）［9］。

2 NRP的防治策略

2.1 機械防治策略

2.1.1 血栓抽吸 血栓抽吸可快速降低局部血栓負荷、預防遠端栓塞、提高心肌再灌注效率，但機械血栓抽吸僅適用于較大的冠狀動脈且價格昂貴、操作復雜，手工血栓抽吸與機械血栓抽吸相比更易操作，有利于更好地改善PCI后心肌再灌注效率，但其對臨床預后的改善作用尚存在爭議。TOTAL試驗證實，冠狀動脈造影無可見血栓的STEMI患者在PCI基礎上加用血栓抽吸與單純PCI相比復合終點事件發生率并未明顯降低，而PCI后30 d卒中發生率明顯升高［10］。因此，血栓抽吸僅適用于伴有高血栓負荷的AMI患者。

2.1.2 遠端保護裝置 及時采用遠端保護裝置進行濾過可有效防止微栓子進入冠狀動脈微循環。2017年經導管心血管治療學術會議（TCT）首次公布的VAMPIRE3研究表明，經IVUS評估回聲衰減斑塊長度而證實存在遠端栓塞高危風險的AMI患者應用遠端保護裝置獲益明顯，可有效降低PCI后NRP及MACE發生率。

2.1.3 延遲/直接支架植入術 既往研究表明，行延遲支架植入術的STEMI患者NRP及遠端血管栓塞發生率明顯降低［11］，因此認為對于伴有高血栓負荷的STEMI患者延遲支架植入術是一種明智的治療策略，但2016年美國心臟病學會公布的DANAMI3研究結果顯示，與傳統支架植入術相比，延遲支架植入術并不能有效降低STEMI患者死亡、心力衰竭、心肌梗死及再次血運重建發生風險。需要指出的是，由于DANAMI3研究納入的研究對象并非延遲支架植入術最能獲益的高血栓負荷人群，因此有可能限制延遲支架植入術效果的顯現。近年研究表明，與球囊預擴張后支架植入術相比，直接支架植入術能更有效地降低老年AMI患者PCI中NRP發生率，但對于近段血管閉塞者，使用＜1 823.4 kPa（18 atm）的壓力擴張球囊以釋放支架可有效減少NRP的發生，是較理想的選擇［12］。

2.1.4 缺血后適應 缺血后適應可通過抑制再灌注早期氧自由基生成、鈣超載、線粒體通透性轉換通道的開放及促進一氧化氮合酶（NOS）的表達而加快冠狀動脈復流速度，從而改善心肌微循環。MEWTON等［13］研究發現，STEMI患者進行1 min缺血后適應訓練后心臟磁共振成像顯示的微血管阻塞（MVO）明顯減少，血管收縮能力明顯改善，有利于減少NRP的發生、縮小梗死面積、升高左心室射血分數。

2.1.5 體外超聲（ETUS）+微泡造影劑+藥物 微小栓塞形成在NRP發生發展過程中具有重要作用，減少微小血栓形成及局部血栓可有效減少AMI患者PCI中NRP的發生。ETUS通過利用空化效應可形成局部高溫、高壓強沖擊波、高速射流等極端物理條件，有利于促進溶栓藥物向血栓內轉運并使血栓內纖維蛋白網架斷裂，而加入微泡造影劑能加速血栓滲透并增強溶栓效果。近期一項動物實驗結果顯示，ETUS聯合替羅非班可有效減輕缺血再灌注心肌細胞損傷，促進微血管再通、心肌單次融合及無復流區心肌變形的恢復［14］。

2.1.6 球囊穿孔注藥技術 NRP可導致微血管阻塞及治療藥物難以到達靶病變，因此通過指引導管或灌注導管將藥物輸送至梗死相關血管可提高用藥效果，但由于冠狀動脈開口返流、壓力灌注差異等原因而使大部分藥物并未到達靶病變，且注藥過程中壓力不易把控、易帶入更多的造影劑而不利于血流灌注。球囊穿孔注藥技術選擇用于病變預擴張的冠狀動脈球囊導管，通過在充氣裝置中填充藥物及使用多根細針在充氣球囊段不同區域進行穿刺而完成注藥，注藥過程中通過使充氣裝置維持1～2個大氣壓而消除所有可能的微氣泡，可有效降低冠狀動脈內空氣栓塞發生率，具有定位精確、藥物輸送速度均勻等優勢，是一種冠狀動脈內注藥新技術，有利于減少AMI患者PCI中NRP的發生［15］。

2.2 藥物防治策略

2.2.1 抗血小板藥物/抗凝劑 抗血小板藥物主要包括血小板環氧化酶抑制劑、二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑，其中糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑可選擇性抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結合，進而抑制血小板激活并減少微血栓形成，有利于改善心肌灌注。目前，臨床上應用較多的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑主要為替羅非班和阿昔單抗，二者均可使伴有高血栓負荷的AMI患者明顯獲益，且冠狀動脈內用藥效果優于靜脈用藥、與血栓抽吸聯合應用效果更佳［16］。王洪濤等［17］研究表明，冠狀動脈內應用替羅非班可有效降低STEMI患者急診PCI中出現NRP時心律失常、心率減慢、血壓降低發生率，挽救更多的心肌細胞，改善患者心功能及預后。

2.2.2 血管擴張劑

2.2.2.1 硝酸酯類藥物 研究表明，硝酸酯類藥物能有效擴張血管平滑肌、抑制血小板激活及聚集、縮小心肌梗死面積、減輕再灌注后NRP及血管攣縮，而冠狀動脈內給予硝酸酯類藥物可有效改善AMI患者PCI后即刻血流，減少遠期MACE的發生，其中硝普鈉較硝酸甘油效果更佳［18］。

2.2.2.2 鈣離子拮抗劑 一項納入8項隨機對照試驗的Meta分析結果顯示，冠狀動脈內給予非二氫吡啶鈣通道阻滯劑維拉帕米和地爾硫 可有效降低PCI中NRP發生率，減少校正的TIMI幀數及PCI后6個月MACE的發生［19］。

2.2.2.3 腺苷 腺苷可擴張微血管、改善微循環、抑制中性粒細胞介導的血管內皮損傷及氧自由基的體外生成。研究表明，冠狀動脈內注入腺苷能有效降低急診PCI患者心力衰竭發生率、縮短平均缺血時間、提高左心室射血分數、減少短期及長期MACE的發生［20］，但與維拉帕米相比，腺苷不良反應如心動過緩、低血壓、房室傳導阻滯等發生風險較高［21］。

2.2.2.4 尼克地爾 研究表明，對于AMI患者，靜脈注射尼可地爾可有效改善微血管灌注、縮小梗死體積、提高左心室射血分數、減少PCI圍術期NRP的發生，而由于尼可地爾t1/2較腺苷長，因此其臨床應用效果優于腺苷；預防性冠狀動脈內注射尼可地爾可有效改善STEMI患者術后即刻心肌血流灌注，減少再灌注心律失常的發生，但并未能有效改善患者短期預后［22］。

2.2.3 山莨菪堿 山莨菪堿可解除迷走神經對心臟的抑制作用并在一定程度上加快心率、改善微血管灌注。研究表明，冠狀動脈內注射山莨菪堿可有效改善STEMI患者心功能，減少PCI中NRP及再灌注心律失常的發生［23］，尤其適用于伴有惡性心動過緩的急性下壁心肌梗死患者；此外，山莨菪堿與替羅非班聯用時治療效果更為理想，且不會增加并發癥發生風險，安全性較高［24］。

2.2.4 其他藥物 （1）腎上腺素具有血管舒、縮作用，對于低血壓、慢心率的NRP患者，直接冠狀動脈內注射腎上腺素可有效改善其血流、心率及血壓［25］；（2）對于STEMI患者，PCI前予以負荷劑量阿托伐他汀可有效減少PCI中NRP及PCI后 30 d內MACE的發生［26］；（3）有研究表明，環孢素A可有效減少心肌缺血再灌注后微血管阻塞、改善左心室功能［27］，但也有研究表明，靜脈注射環孢素A并不能有效抑制AMI患者左心室重構［28］。

2.2.5 中醫中藥 多種因素相互作用所致微循環功能障礙是導致NRP的主要原因。劉寨華等［29］結合氧自由基損傷、炎性反應及細胞凋亡等微觀表征，提出從“陽虛痰瘀”論治PCI后NRP的理論；周歡等［30］研究認為，“大氣拂郁”是再灌注后NRP的主要病機，而“大氣一轉，其氣乃散”是治療NRP的主要原則。近年來，部分中藥制劑如丹參酮Ⅱa磺酸鈉注射液、疏血通注射液、麝香保心丸、通心絡膠囊等在防治NRP方面應用效果良好，且均可在一定程度上改善AMI患者微循環［31］。

3 小結與展望

綜上所述，NRP是多因素共同作用的結果，但目前尚無單品種藥物顯示出良好的NRP防治效果，因此根據患者臨床特征確定其危險分層、針對特定靶點預防NRP、必要時聯用藥物及器械裝置等綜合性、個性化管理可能成為防治NRP的新趨勢，相信隨著對NRP病理生理機制的進一步深入研究及部分新型藥物、器械裝置的研發等，AMI患者PCI中NRP的防治策略將更為豐富并將取得更好的防治效果。