聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子在惡性腫瘤化療后骨髓抑制患者中的應用

陳 琰, 陳 堅, 張建華

(江蘇省淮安市腫瘤醫院 腫瘤內科, 江蘇 淮安, 223300)

化療是治療惡性腫瘤的重要手段，在部分腫瘤患者的新輔助治療、術后輔助治療和大多數晚期惡性腫瘤的治療中占有重要地位。但化療藥物可誘導骨髓中分裂旺盛的造血細胞凋亡，導致不同功能分化階段的血細胞(主要包括白細胞、血小板和紅細胞等)數量的減少，特別是白細胞和粒細胞的減少更易發生[1-2]。大多數細胞毒性藥物均可引起不同程度的骨髓抑制，特別是兩藥或三藥聯合用藥時較易出現嚴重的骨髓抑制，部分患者需下調化療藥量，進而可能延長化療療程[3],并引起患者乏力等不適，甚至出現發熱、感染等并發癥，嚴重降低患者的生活質量和治療依從性。重組人粒細胞集落刺激因子(rhG- CSF)是治療化療引起的粒細胞減少的有效藥物，但其半衰期短，重度骨髓抑制患者需每日用藥，且往往短時間內需反復給藥，增加了患者的痛苦，此外很多基層醫院沒有該藥物供應，且因沒有經驗也不愿意為患者注射該藥物，給患者造成了不便。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子(PEG- rhG- CSF)是將聚乙二醇與rhG- CSF結合而成的長效制劑，化療后48～72 h注射1次即可，避免了患者反復注射的痛苦和不便[4]。本研究觀察了PEG- rhG- CSF在化療患者中的應用效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年5月入院接受全身化療的惡性腫瘤患者30例作為研究對象，患者至少化療2周期以上，均于初始1～2周期化療后出現了嚴重的粒細胞減少，經常規的rhG- CSF升白治療后骨髓抑制恢復，每隔3 d左右復查血常規且至少連續2次白細胞及粒細胞正常后再繼續下一周期化療。30例患者的疾病種類及化療方案如下: 食管癌4例，化療方案為紫杉醇脂質體聯合奈達鉑，多西他賽聯合順鉑，多西他賽聯合5- 氟尿嘧啶; 肺癌9例，化療方案為多西他賽單藥，培美曲塞聯合奧沙利鉑，依托泊苷聯合順鉑，紫杉醇脂質體聯合卡鉑，洛鉑單藥，吉西他濱聯合順鉑，多西他賽聯合奧沙利鉑; 卵巢癌4例，化療方案為多西他賽聯合順鉑，紫杉醇聯合順鉑，紫杉醇聯合卡鉑; 乳腺癌6例，化療方案為EC- T術后輔助化療; 腸癌3例，化療方案為奧沙利鉑聯合雷替曲塞，伊立替康聯合雷替曲塞; 胃癌1例，化療方案為雷替曲塞單藥; 惡性淋巴瘤1例，化療方案為吉西他濱聯合順鉑; 鼻咽癌1例，化療方案為雷替曲塞單藥; 盆腔轉移性癌1例，化療方案為紫杉醇聯合卡鉑。本組患者的ZPS評分均為0～1分; 既往無嚴重內科基礎疾病，部分患者合并輕度高血壓、糖尿病、化療后轉氨酶輕度異常; 男14例，女16例; 年齡48～76歲，中位年齡62歲; 體質量45～65 kg。

1.2 方法

每次化療結束后48～72 h, 給予患者PEG- rhG- CSF(商品名新瑞白，齊魯制藥有限生產公司)3 mg或6 mg皮下注射1次，行預防性支持治療(極少數患者于化療后24～48 h注射)。PEG- rhG- CSF成分為聚乙二醇非格司亭，規格3 mg/支，推薦使用劑量為1次注射固定劑量6 mg, 也可按照患者體質量，按100 μg/kg進行個體化治療，并說明勿在使用細胞毒性藥物前14 d到化療后24 h內用藥。因價格昂貴、未納入醫保范圍等問題, PEG- rhG- CSF在臨床的應用受限，臨床可結合患者的體質量、經濟情況及原有骨髓抑制的嚴重程度，酌情給予3 mg或6 mg注射1次。

1.3 觀察指標

患者化療后每周復查血常規，大多數復查時間在注射PEG- rhG- CSF后7、14 d。觀察化療間歇期出現骨髓抑制的病例數及程度。

2 結 果

2.1 骨髓抑制

30例患者中, 6例(20.00%)患者每次注射6 mg, 24例(80.00%)每次患者注射3 mg。本組患者化療后均未出現3～4度骨髓抑制; 6例(20.00%)患者中出現1度粒細胞減少, 3例(10.00%)出現2度粒細胞減少。其中1例(3.33%)患者在出現2度粒細胞減少后自行注射1次150 μg常規rhG- CSF; 1例(3.33%)患者在注射PEG- rhG- CSF 6 mg后效果佳，卻因價格昂貴而放棄注射，后再次出現化療后4度粒細胞減少，再次給予化療后PEG- rhG- CSF 3 mg后效果良好。

2.2 相關并發癥

30例患者均未出現嚴重并發癥，無感染和發熱發生，其中7例(23.33%)患者發生骨關節肌肉疼痛，不能耐受，給予布洛芬緩釋膠囊臨時處理，療效尚可。

3 討 論

化療是惡性腫瘤的常用治療手段，但化療藥物可導致不同程度的骨髓抑制。本研究所選研究對象大部分為術后復發轉移、初治晚期及姑息術后的晚期惡性腫瘤患者，少部分為術后輔助治療患者(以乳腺癌術后為主)，且選用的化療藥物種類較多，大部分為聯合化療，少部分為單藥化療，其中使用紫衫類聯合鉑類藥物的方案較多，所有患者均在化療后出現了3～4級的骨髓抑制(未接受PEG- rhG- CSF治療前)，絕大部分患者為白細胞及粒細胞嚴重減少，極少部分為粒細胞及血小板同時嚴重減少。骨髓抑制的發生與患者的骨髓基礎儲備功能亦有一定關系[5], 骨髓基礎儲備功能差的患者更容易出現嚴重的骨髓抑制，對化療的耐受性更差。但目前尚沒有切實有效的措施能夠在化療前預測患者的基礎骨髓功能和提高患者的抗骨髓抑制能力。

化療后發生嚴重骨髓抑制，不僅延長患者的住院時間，增加治療費用，降低生活質量，還導致相當一部分患者需延長化療間隙期來恢復骨髓功能，甚至需減少化療藥量來減輕骨髓抑制的發生程度，以免出現嚴重感染等不良事件，影響了治療效果。rhG- CSF是治療化療引起的粒細胞減少的有效藥物[6], 但其半衰期短，重度骨髓抑制患者需每日用藥，且往往短時間內需要反復給藥，應用不便。PEG- rhG- CSF是將聚乙二醇與rhG- CSF結合而成的長效制劑，化療后48～72 h注射1次即可，避免了患者反復注射的痛苦和不便[7-8]。PEG- rhG- CSF說明書推薦使用劑量為固定6 mg, 但因該藥品價格昂貴，未納入醫保，導致很多患者因不愿承擔過多的費用而放棄使用該藥，轉而選擇需要多次注射的短效rhG- CSF。

臨床實際使用過程中，醫務人員可在與患者有效溝通后，酌情降低PEG- rhG- CSF的每次使用劑量，本研究中有80.00%患者每次注射3 mg, 20.00%患者因經濟條件尚可、4級骨髓抑制而選擇每次注射6 mg。隨訪結果顯示, 30例患者使用該藥后未再發生嚴重粒細胞減少，少部分患者出現1～2度的骨髓抑制，表明該用藥方法效果良好。少數出現輕度粒細胞減少的患者中，有大部分患者未經特殊處理卻也能如期進行下一周期的化療。這可能與中國大部分腫瘤患者體質量在標準體質量范圍內甚至低于標準有關，特別是晚期腫瘤患者[9]。本研究僅有1例患者在出現2度粒細胞減少后因懼怕再次發生4級骨髓抑制而自行注射了150 μg短效的rhG- CSF。部分輕度高血壓、糖尿病和輕度肝功能異常的患者在用藥后也未出現異常的不良反應，對原有基礎疾病亦無明顯影響。7例骨關節肌肉疼痛不能耐受者經布洛芬緩釋膠囊臨時處理后即緩解。但大部分患者化療間歇期均是在當地醫院檢查血常規，本院主要進行電話隨訪，故可能存在部分患者告知內容模糊而與真實結果稍有偏差的情況，但這部分患者再入院檢查的血常規結果基本在正常范圍。因此，對于既往化療后出現嚴重骨髓抑制的患者，預防性使用PEG- rhG- CSF能夠明顯降低嚴重粒細胞減少的發生率，保證化療療程的順利進行，提高患者化療依從性，保證療效，且患者未出現不能耐受的不良反應。部分患者減少用量不僅對治療效果影響不大，還能夠減輕化療患者的經濟負擔。

在個體化精準治療[10]的指導思想下，用最少的費用以最適合的PEG- rhG- CSF劑量來治療化療導致的粒細胞減少，是臨床醫生需要探索的細節問題。對于適應人群的選擇，減量應用后是否會出現白細胞及粒細胞水平異常，以及罕見不良反應的發生和處理方面仍需深入研究。目前，惡性腫瘤的治療模式中，靶向藥物的應用越來越多，部分靶向藥物也會導致骨髓抑制[11], 且部分病種可能需要靶向聯合化療，這種情況是否會增加骨髓抑制的發生或加重骨髓抑制的程度，以及PEG- rhG- CSF的適應證還需進一步探討。