睡眠剝奪與記憶

佟潤德

（遼寧省實驗中學，遼寧 沈陽110841）

隨著社會節(jié)奏加快和社會壓力增大，睡眠障礙（CID）成為人類健康和公共安全的威脅因素［1-5］。睡眠剝奪（SD）是CID的一種形式，即睡眠時間不能滿足機體保持清醒和警覺所需的時間［4］。SD所引起的危害依據人群不同而表現出很大差異［6］，老年人對于SD更耐受，而兒童和青少年很敏感。世界衛(wèi)生組織（WHO）調查發(fā)現CID達27%［7］，在我國CID達30%以上，50%的學生存在SD［8］。SD可引起夜間的客觀短睡或24 h睡眠-覺醒周期的生理性高覺醒，容易引起疲勞、不利于腦功能保護和信息加工，進而影響記憶的整合和鞏固［5，9］。本文將對SD與記憶關系進行綜述。

1 睡眠與記憶

睡眠是高等脊椎動物的生理現象，是一種自發(fā)的、可逆的靜息狀態(tài)，表現為機體對外界刺激的反應性降低、意識的暫時中斷［10］。睡眠具有周期性和時相性，其過程由體內固有的“生物鐘”和外界自然環(huán)境尤其是光線強弱的調節(jié)［10］。睡眠分為非快眼動睡眠期（NREM）和快眼動睡眠期（REM）。成人一個睡眠周期大約為90～110 min，整晚睡眠周期重復3～5次。睡眠周期由昏睡期、淺睡期、深睡期、REM組成，其中深睡期的腦電圖特點為高振幅慢波和慢波振蕩，故又稱為慢波睡眠（SWS）。通常前半夜SWS比例較大，后半夜REM不斷增加［10］。睡眠質量取決于SWS和REM所占總睡眠時間的比例［11］。

學習獲取信息編碼后即開始記憶鞏固儲存過程，當日夜間睡眠對記憶鞏固極其重要。海馬是快速、暫時性信息存儲部位，皮層是緩慢、持久的信息存儲部位。SWS睡眠時，信息編碼在海馬神經元網絡重放，促使這些信息中反復出現的特征參數被提取、結合、重組和再分布，選擇性地使皮層網絡中編碼新信息的突觸產生長時程可塑性改變，從而形成新的可長期保存的記憶［9，12］。

睡眠的核心功能是加工和處理當日大腦所接受的新信息，并將其選擇性地轉化為可長期保存的信息，儲存在相應的大腦皮層功能區(qū)，即記憶的信息鞏固［10］。關于睡眠記憶鞏固過程包括二元過程假說和連續(xù)假說。“二元過程假說”是指NREM和REM睡眠對記憶的作用不同，NREM睡眠有利于無感情因素的陳述性記憶的鞏固，而REM睡眠有利于非陳述性記憶和有情感因素的陳述性記憶的鞏固。但也有研究得出相反結果，提出淺睡期睡眠可同時促進陳述與非陳述記憶［13-14］。“連續(xù)假說”是指NREM和REM睡眠共同作用于記憶鞏固過程，但NREM和REM在記憶鞏固中發(fā)揮的作用不同［12］。借助腦電-功能磁共振（EEG-fMRI）在時空分辨率上的優(yōu)勢，研究提示海馬和內側前額葉兩個腦區(qū)參與睡眠依賴記憶鞏固，且記憶鞏固是一個動態(tài)過程［15］。

睡眠的另一作用在于減弱腦內突觸連接強度至基線水平，防止突觸活動“過飽和”，為神經元和突觸參與新的腦活動做準備，便于以后的學習記憶［12］，又稱為“腦功能的自穩(wěn)態(tài)”，即清醒時獲得的外界信息在中樞引起突觸可塑性變化以及新突觸形成，產生記憶。睡眠期間大腦某些結構的電活動加強，使突觸活動降低，未得到加強和鞏固的突觸可塑性改變和新突觸自行消失或被清除［10，16］。

2 SD與記憶

SD是指環(huán)境或自身原因所致睡眠丟失，表現為睡眠減少和（或）睡眠的連續(xù)性中斷，引起情緒、學習記憶、免疫功能等改變［17］，其中，對大腦的主要影響是學習記憶能力下降［18-19］以及認知功能損害［20］。SD在學習之前主要影響信息的獲取和記憶的編碼；在學習之后可能主要影響記憶鞏固［21-22］。

腦內大量化學物質，如谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、去甲腎上腺素（NE）、乙酰膽堿（Ach）、5-羥色胺（5-HT）、神經肽類、一氧化氮（NO）等參與學習記憶調節(jié)［23］。下丘腦分泌的食欲肽A（Orexin-A）參與學習記憶，其通過調節(jié)Ach能、谷氨酸能、GABA能和腎上腺素能系統(tǒng)誘導海馬突觸可塑性形成［20］。SD使海馬谷氨酸受體表達減少，cAMP依賴的蛋白激酶A（cAMP-PKA）表達減少以及Ach信號通路被抑制，減弱海馬突觸的可塑性和齒狀回長時程增強（LTP），引起海馬功能減退和學習記憶損害［24］。7 d連續(xù)SD大鼠的行為記憶能力明顯下降，且對大鼠海馬區(qū)GABA和5-HT表達有影響［18］。青少年期小鼠的短時間（24 h）REM期SD，使海馬神經元耗氧量輕度增加，神經元型一氧化氮合酶（nNOS）和誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）的表達和活性增高，神經元內NO水平適度增高，促進小鼠學習記憶能力；若SD時間增長，神經元氧耗量持續(xù)增加，產生過量NO，將損傷學習記憶能力［25］。

大鼠學習獲得信息編碼后可使背側海馬和杏仁核CREB磷酸化增加，細胞骨架活性調節(jié)蛋白（Arc）、腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、早期生長因子反應蛋白1（Egr-1）的mRNA水平增加［12］。基因芯片觀察REM期SD對大鼠海馬全基因表達譜的影響，發(fā)現SD大鼠海馬差異表達基因共100個，其中25個基因上調，75個基因下調，GO分析和利用KEGG數據庫對差異基因進行信號通路分析，并檢測部分基因，發(fā)現SD導致海馬Assl基因表達異常，差異基因與環(huán)鳥甘酸-蛋白激酶G-cAMP反應相關蛋白（cGMP-PKGCREB）、核轉錄因子（NFκB）、血管內皮生長因子（VEGF）、鈣離子、long-term depression等多條信號通路有關［19］。

不同SD方式對大鼠學習記憶能力影響不同，REM期急性SD大鼠學習記憶損傷，與海馬時鐘基因如晝夜節(jié)律蛋白2（Per2）和Egr-1表達紊亂有關［26］。長期SD可增高海馬和血漿中超氧化物歧化酶（SOD）含量，降低丙二醛（MDA）含量及乙酰膽堿酯酶（TChE）含量，引起海馬依賴性學習記憶功能減退，且一次性SD時間越長，間歇休息次數越少，學習記憶能力越差［17］。慢性SD能夠造成小鼠學習記憶能力下降，并上調自噬相關蛋白微管相關蛋白（LC3-Ⅱ）和自噬基因1（Beclin-1）的表達，增加自噬小體數目，促進神經元凋亡，提示慢性SD造成的認知損害可能與其誘導自噬和細胞凋亡有關［27］。

SD不僅使學習記憶能力下降，還可引起空間記憶和物體再認記憶損害［28-29］。馬俊等［30］對中國兒童青少年睡眠隊列研究顯示，SD與認知功能損害、情緒問題和軀體健康相關。吳曉平等［31］證實SD患者空間工作記憶損害。海馬齒狀回區(qū)神經細胞的增殖和分化與SD大鼠的空間學習記憶能力有關，基因沉默海馬OX1/OX2受體可使SD大鼠空間學習記憶改善［24］。王芳等［32］發(fā)現，SD患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平增加是空間認知損害的神經生物學機制。SD引起的空間學習記憶能力下降與松果體內褪黑素（MT）分泌減少有關，外源性MT能預防SD導致的空間記憶能力下降［33］。SD患者空間記憶減退程度與REM期睡眠時間的減少和右側海馬體積縮小有關［34］，主要以CA2和CA3區(qū)減小為主［35］。右側海馬是空間學習、記憶的重要結構，右側海馬硬化導致空間記憶損害，右側海馬損傷患者盡管能暫時記住物體的空間位置但是很快會遺忘［34］。

不同睡眠時期SD對記憶形成的影響不同。陳述性記憶以海馬、背外側前額葉皮質為核心；程序性記憶系統(tǒng)雖然海馬也發(fā)揮作用，但是更多依賴紋狀體和小腦［15］。陳述性記憶與NREM關系密切，而非陳述性記憶與REM關系密切［13-14］。魏啟國等［36］在控制潛在混雜因素（年齡、教育程度、MoCA評分）后，SD患者空間及工作記憶錯誤數與REM時間及REM時間占總睡眠時間的百分比呈負相關，即REM睡眠與空間及工作記憶成績呈正相關。學習記憶與突觸可塑性有關。REM期SD可使小鼠在空間學習后海馬內突觸數量減少，突觸活性區(qū)面積減小，通過影響突觸可塑性導致記憶功能減退［37］。

綜上所述，學習是一個動態(tài)復雜過程，SD可以影響學習記憶能力，其機制涉及多方面，包括中樞神經系統(tǒng)的突觸可塑性、腦內化學物質、睡眠周期時長、海馬及大腦皮層等。本研究為今后探討學生SD影響學習記憶的神經生物學機制及相關研究提供方向。