甲狀腺自身抗體的臨床意義

鄔靜 龍健

(重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌內科，重慶 400016)

甲狀腺自身抗體是自身免疫性甲狀腺疾病(Autoimmune thyroid disease，AITD)的重要致病因素，在AITD的診斷、鑒別診斷、治療隨訪、預測復發及監測高危人群等方面均具有重要的臨床意義。迄今為止，研究發現AITD患者體內存在十多種甲狀腺自身抗體，其中抗甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody，TGAb)、促甲狀腺素受體抗體(TSH receptor antibody，TRAb)等自身抗體是臨床常規檢測指標，但臨床醫師對其認識并不充分。而其他甲狀腺自身抗體，我們知之甚少。對甲狀腺自身抗體進行綜述，將有助于探索AITD的發病機制，深入的理解其發生、發展過程。

1 甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)

1.1 甲狀腺過氧化物酶(Thyroid peroxidase，TPO)

甲狀腺過氧化物酶(Thyroid peroxidase，TPO)是一種含有血色素輔基的膜結合糖蛋白，也是催化甲狀腺激素合成的關鍵酶，具有特殊的免疫學活性。Freire[1]等認為TPO的免疫優勢區(Immunodominant region，IDR)存在于TPO分子的胞外區，是刺激免疫系統生成TPO抗體的有效表位。TPO和TPOAb的免疫反應，是引起AITD患者甲狀腺細胞損傷的重要機制。

1.2 甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody，TPOAb)

TPOAb是一組針對不同抗原決定簇的多克隆抗體，它通過參與輔助T淋巴細胞(CD4+細胞)的活化、抗體依賴的細胞毒作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)、補體依賴的細胞毒作用(Complement dependent cytotoxicity，CDC)、抑制TPO酶活性等方式導致甲狀腺濾泡細胞破壞，是AITD診斷和監測的重要指標。據國外學者報道，TPOAb增高者，甲減年發生率可達2%[2]。同樣，對Graves病(Graves＇disease，GD)患者來說，測定TPOAb也有提示預后的價值。由于治療后發生永久性甲減的可能性更大，所以存在高滴度TPOAb的GD患者不宜行I131或手術治療。對于正常人群，TPOAb陽性與甲減的發生風險、不孕、妊娠結局、惡性貧血以及一些其他的免疫系統疾病等也有一定相關性[3]。TPOAb以IgG型為主，其免疫學特性的差異導致TPOAb的細胞毒性存在差異，故臨床上可見TPOAb抗體陽性的患者其甲狀腺功能狀態不同。

1.2.1免疫球蛋白(IgG)亞型分布

TPOAb IgG根據重鏈結構的不同分為4亞型，即IgGl、IgG2、IgG3、IgG4。橋本甲狀腺炎(Hashimoto＇s thyroiditis，HT)患者TPOAb主要以IgG1和lgG4為主，具有高滴度IgG2和IgG4亞型的HT患者更易進展為甲減[4]。亞臨床甲減的患者IgG1/IgG4比值明顯低于臨床甲減患者[5]。苑姍姍[6]等人發現GD患者的TPOAb主要以IgG2亞型為主，認為可以通過檢測IgG亞型來鑒別GD及GD合并橋本甲狀腺炎患者。

1.2.2滴度

一般說來，抗體滴度越高表明免疫性炎癥越活躍，組織破壞越嚴重。HT、GD、正常人血中均可檢測到TPOAb抗體，但HT、GD患者TPOAb水平顯著高于正常人，說明抗體滴度或水平與抗體致病能力相關[7]。

1.2.3親合力

自身抗體親和力的高低與自身免疫性疾病的發生、發展及轉歸相關。研究發現甲功異常組TPOAb的相對親和力指數高于甲功正常組[8]。高親合力抗體與抗原的結合更穩定，更易導致免疫損傷。

1.2.4抗原表位

指抗原分子中決定抗原特異性的特殊化學基團，抗原借表位與相應抗體或致敏淋巴細胞發生特異性結合而發揮免疫效應。自身抗體主要是通過IDR-A/B這兩個構象決定簇識別TPO,它們位于髓過氧化物酶樣結構域同源的區域[2]。健康人與HT患者的TPOAb識別的抗原表位不同，具有高滴度TPOAb的健康人不能識別IDR A表位[9]。正常人的TPOAb不能阻斷TPO的活性，而AITD患者的TPOAb不僅可以競爭抑制TPO活性，還可以結合補體，破壞甲狀腺細胞[10]。

2 甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody，TGAb)

2.1 甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin，TG)

TG是由甲狀腺濾泡上皮細胞合成和分泌的可溶性的碘化糖蛋白，主要以膠體形式貯存于甲狀腺濾泡腔中。病理狀態下，由甲狀腺分泌或溢漏入血，是甲狀腺破壞的標志。臨床上TG是監測甲狀腺癌術后復發及轉移的重要指標。

2.2 甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)

TGAb與甲狀腺球蛋白結合后，可通過Fc受體與結合的抗體相互作用激活NK細胞，攻擊靶細胞，導致甲狀腺細胞破壞。TGAb還影響TG抗原的攝取、加工、催化TG水解，導致自身免疫性甲狀腺疾病的進展。臨床上TPOAb和TGAb的測定對于HT的診斷及鑒別診斷具有重要意義。TGAb也是一組針對Tg不同抗原決定簇的多克隆抗體，以IgG型抗體為主，其免疫學特性也與致病能力相關。

2.2.1免疫球蛋白(IgG)亞型分布

TGAb也包括IgG1、IgG2、lgG3、IgG4 4個亞類，其中 IgG1 和 IgG4 占優勢，但IgG2功能活性最高。GD患者主要以IgG4為主，HT以IgG2為主[11]。有研究[12]發現IgG1、IgG2與甲狀腺功能損傷有關，IgG2滴度升高提示亞臨床甲減有進展為臨床甲減趨勢。

2.2.2滴度

甲功異常的患者TGAb抗體水平明顯高于甲功正常的患者[7]，由此說明滴度與抗體致病能力相關。

2.2.3親合力

甲功正常的HT患者TgAb親和力低于亞臨床甲減及甲減的患者，提高TgAb親和力可造成甲狀腺功能減退[13]。

2.2.4表位識別模式

AITD患者和非AITD患者，TgAb對Tg表位的識別是不同的[14]。不同甲狀腺功能狀態的HT也表現出不同的抗原識別模式，TGAb表位識別模式可用來作為一個預測HT進展標志[15]。

3 抗TPO/TG天然雙特異性抗體(TgPOAb)

TGPOAb是既能結合TG也能結合TPO的雙特異性抗體，主要存在于有高滴度TGAb及TPOAb的患者體內。它的產生可能是由于TPO與TG具有同源性的抗原決定簇。李文麗[16]等人首次在HT患者血清中檢測出TGPOAb，發現其陽性率高達45.6%。目前認為這種抗體可能對機體具有保護作用，一方面它能降低單特異性TPOAb、TGAb的含量，減弱單特異性抗體直接的致病作用。另一方面與甲狀腺抗原結合后占據了TPO或TG的抗體結合表位，能起到保護性的封閉作用，阻止了單特異性抗體與抗原的結合從而避免了免疫應答的激活。

4 促甲狀腺素受體抗體(Thyroid stimulating antibody，TRAb)

TRAb是甲狀腺B淋巴細胞產生的，針對甲狀腺濾泡細胞表面TSH受體(TSH receptor，TSHR)的自身抗體，是一類具有異質性的多克隆抗體。目前認為TRAb主要有以下幾種：①甲狀腺刺激性抗體(Thyroid stimulating antibody，TSAb)：又稱甲狀腺刺激免疫球蛋白(Thyroid stimulates immunoglobulin，TSI)，與甲狀腺濾泡膜上的TSH受體結合，刺激甲狀腺濾泡生長并使其功能亢進，是導致Graves病的主要病因。②甲狀腺刺激阻斷抗體(Thyroid stimulation blocking antibody，TSBAb)：對TSH受體具有一定的親和力，可占據TSHR并阻斷TSH與TSHR結合，從而導致甲減，也是部分自身免疫性甲狀腺炎患者發生甲減的致病因素。③甲狀腺生長刺激免疫球蛋白(Thyroid growth stimulates immunoglobulin，TGI)：為中和性抗體，部分GD患者可檢測到此抗體，其與TSH受體結合后僅刺激甲狀腺細胞增生，不引起甲狀腺功能改變，可能與Graves病甲狀腺外癥狀和突眼、脛前水腫有關[17]。由于目前檢測TSAb與TSBAb有困難，故普遍采用檢測TRAb代替。臨床上TRAb主要用于GD的診斷、鑒別診斷及療效預測。

5 其他抗體

抗鈉/碘同向轉運體抗體(Sodium/iodide symporter antibody，NISAb)、GP330抗體(Glycoprotein 330 antibody)、抗半乳糖抗體(Anti-Gal antibody)等其他抗體的發現，加深了人們對AITD的認識，對進一步明確其發病機制提供了新的思路。

5.1 抗鈉/碘同向轉運體抗體(Sodium/iodide symporter antibody，NISAb)

抗鈉/碘同向轉運體(Sodium/iodide symporter，NIS)主要表達于甲狀腺細胞基底外側膜，是一種糖化膜蛋白，介導胞外碘進入甲狀腺細胞，參與甲狀腺激素的合成。由于NIS的聚碘功能，它成為臨床上I131放射治療分化型甲狀腺癌的理論基礎。Endo將重組鼠NIS作為抗原，首次用免疫化學方法發現AITD患者體內存在NIS抗體[18]。GD、HT、正常人均能檢測到NISAb的存在，但GD患者NISAb含量高于正常人，HT患者NISAb含量低于正常人[19]。然而，目前NISAb在AITD中的意義和診斷價值尚不清楚。

5.2 GP330抗體(Glycoprotein 330 antibody)

屬于低密度脂蛋白受體家族，在甲狀腺上皮細胞頂部表達。Michele Marino等人[20]認為GP330是甲狀腺球蛋白高親和力受體。他們用L2細胞(一種大量表達GP330的鼠腫瘤細胞)通過流式細胞儀及免疫沉淀試驗的方法發現，自身免疫性甲狀腺炎及10.5%的GD存在抗GP330抗體。GP330介導甲狀腺細胞對TG的內吞作用，而GP330抗體是否會干擾此過程在AITD中發揮致病作用值得進一步研究。

5.3 抗半乳糖抗體(Anti-Gal antibody)

Hamanova M[21]發現，GD患者存在高滴度的抗Gal抗體。另外有體外實驗證明，抗Gal抗體可刺激GD患者甲狀腺細胞產生環腺苷酸，導致細胞增殖，促進碘內吞并整合到甲狀腺球蛋白，而抗Gal抗體不會刺激正常的甲狀腺細胞發生類似的反應。清除GD患者血清中抗Gal抗體可使甲狀腺自身異常反應降低80%[22]。然而GD患者抗Gal抗體滴度增加原因及與AITD的關系尚未明確。

除上述抗體外，在AITD患者還發現第二膠質抗體、抗自身免疫性甲狀腺疾病相關抗原抗體、抗ID蛋白抗體、抗熱休克蛋白抗體、抗微管蛋白抗體、抗70KU蛋白抗體等自身抗體。但它們的性質及在AITD中的致病作用及機制尚不明確,有待進一步研究。

6 小結和展望

自身免疫性甲狀腺疾病是一組以甲狀腺為靶器官的自身免疫性疾病，以患者體內存在甲狀腺自身抗體為特征，這些自身抗體對AITD的發生、發展、診斷、療效觀察及轉歸預測具有重要臨床意義。尋找甲狀腺自身抗體免疫學上的差異及發現新型自身抗體將進一步幫助我們理解甲狀腺自身抗體的臨床意義，為進一步深入研究其致病機制提供新的思路。