侵襲性NK細(xì)胞白血病伴嗜血細(xì)胞綜合征1例

徐沙沙，王素云

侵襲性NK細(xì)胞白血病常以高熱、乏力、盜汗、食欲缺乏、體重減輕為首發(fā)表現(xiàn)，有LDH升高及EBV感染的證據(jù)，常伴有噬血細(xì)胞綜合征。常累及骨髓、外周血、脾臟、肝臟及淋巴結(jié)，常呈高度侵襲性的臨床過(guò)程，病程短，病情進(jìn)展極快。該文報(bào)道了筆者所在醫(yī)院新診斷的1例侵襲性NK細(xì)胞白血病的診療經(jīng)過(guò)，復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，介紹侵襲性NK白血病相關(guān)臨床表現(xiàn)、診斷、治療、研究和進(jìn)展。

1 病例資料

患者，男，50歲，乏力半月，發(fā)熱 9 d，于2018-11-13入院。半月前勞累后出現(xiàn)乏力，伴食欲缺乏，無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、畏寒。9 d前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.5℃，夜間晨起較重，伴畏寒、出汗，汗較多，當(dāng)?shù)卦\所先后給予“青霉素、先鋒霉素、清開(kāi)靈”抗感染治療3 d，無(wú)緩解，體溫升至39.0℃。查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.90×109/L，中性粒細(xì)胞 1.32×109/L，血小板計(jì)數(shù) 40×109/L，血紅蛋白127 g/L，C反應(yīng)蛋白26.24 g/L；紅細(xì)胞沉降率16 mm/h；腹部超聲：脾大187 mm×43 mm。轉(zhuǎn)診于上級(jí)人民醫(yī)院，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.70×109/L，中性粒細(xì)胞67.95%，淋巴細(xì)胞百分比9.8%，血小板計(jì)數(shù)25×109/L，血紅蛋白118 g/L，降鈣素原0.19 ng/L，C 反 應(yīng) 蛋 白 28.66 mg/L，EBV-DNA：1.03E=006拷貝；乙肝e抗體、核心抗體陽(yáng)性。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶95.8 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶83.0 U/L；肺部CT：雙肺多發(fā)索條，雙側(cè)胸膜增厚；骨髓細(xì)胞檢查：骨髓增生活躍，粒∶紅=3.35∶1，粒系增生活躍，成熟粒細(xì)胞胞漿可見(jiàn)中毒顆粒，紅系增生活躍，淋巴細(xì)胞占7.5%，形態(tài)正常，其中，幼稚巨核細(xì)胞2個(gè)，顆粒型巨核細(xì)胞21個(gè)，產(chǎn)板巨核細(xì)胞2個(gè)，血小板少見(jiàn)，可見(jiàn)嗜血現(xiàn)象，約占1.0%。血象：未見(jiàn)幼稚細(xì)胞，成熟粒細(xì)胞核左移，血小板少見(jiàn)。給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉無(wú)效。于2018-11-13入住筆者所在醫(yī)院。入院生化示：乳酸脫氫酶1187.3 U/L。既往史：自訴有“乙肝肝炎”病史20余年，多次復(fù)查無(wú)病毒復(fù)制，未予抗病毒治療。14年前在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院行“闌尾炎切除術(shù)”。對(duì)農(nóng)藥樂(lè)果過(guò)敏。查體：左側(cè)頰黏膜可見(jiàn)一塊2 cm×1 cm潰瘍，扁桃體不大。雙摩肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。患者自入院后一直間斷發(fā)熱，給予抗感染治療無(wú)效，體溫最高達(dá)39.0℃，骨髓細(xì)胞檢查：髓象：骨髓增生活躍，粒系占 62.5%，紅系占 19.5%，粒∶紅=3.2∶1，淋巴細(xì)胞比例減低。分類不明細(xì)胞易見(jiàn)，該類細(xì)胞體積偏大，圓形或類圓形，胞核圓形或不規(guī)則形，核染色質(zhì)較細(xì)致，部分可見(jiàn)核仁，胞質(zhì)量中等或豐富，嗜堿性，部分有空泡及細(xì)小紫紅色顆粒；POX染色陰性，偶見(jiàn)偽足樣突起，形態(tài)似淋巴瘤細(xì)胞。骨髓象分類不明細(xì)胞7.5%。血象：分類不明細(xì)胞1.0%，形態(tài)似骨髓。白細(xì)胞數(shù)減少，粒細(xì)胞比例增高，部分成熟粒細(xì)胞可見(jiàn)中毒顆粒。淋巴細(xì)胞比例減低，單核細(xì)胞比例增高。骨髓活檢組織：骨髓增生大致正常（50%～60%），粒紅比例大致正常。淋巴細(xì)胞比例略增高，散在分布。可見(jiàn)少量染色質(zhì)偏細(xì)的不典型增生細(xì)胞散在分布。免疫組化染色：CD61（巨核細(xì)胞+），CD71（紅系細(xì)胞+），MPO （粒系細(xì)胞+），CD34 （個(gè)別細(xì)胞+），CD3（少數(shù)細(xì)胞+），CD20（少數(shù)細(xì)胞+），特殊染色：網(wǎng)狀纖維（0-1 級(jí)），Masson（-），PAS（+）。 補(bǔ)充病理：CD5（散在+），CD7（部分細(xì)胞+），CD4（個(gè)別細(xì)胞+）CD8（散在細(xì)胞+），CD68（散在+），CD163（+可見(jiàn)嗜血現(xiàn)象），CD2（散在+）。分子病理 EBER（-）。免疫分型：原幼細(xì)胞1.4%，單核細(xì)胞比例增高，免疫表型可見(jiàn)CD14表達(dá)減弱。可溶性CD25水平檢測(cè)報(bào)告單：40144 pg/ml。Ig基因重排檢測(cè)陰性。TCR基因重排檢測(cè)報(bào)告單：檢測(cè)到TCRD基因重排克隆。三酰甘油3.91 mmol/L，鐵蛋白＞2000 ng/ml。診斷為嗜血細(xì)胞綜合征。外送流式細(xì)胞報(bào)告單：異常細(xì)胞約占 有 核 細(xì) 胞 的 14.0%， 表 達(dá) CD7、CD30、CD2、CD45RO、Perforin、CD161、CD94、CD38； 部 分 表 達(dá)CD56、GranzymeB。標(biāo)本中可見(jiàn)異常NK細(xì)胞，F(xiàn)SC及SCC增大，占淋巴細(xì)胞71.02%，KIR檢測(cè)各亞群陽(yáng)性率極低，不除外NK細(xì)胞腫瘤，B淋巴細(xì)胞未見(jiàn)克隆性異常；NK細(xì)胞活性檢測(cè)報(bào)告單：NK細(xì)胞活性（%）：0.85%，NK細(xì)胞活性減低。診斷為NK細(xì)胞白血病，給予DEL方案 （依托泊苷注射液0.1 g，Qd1～3，地塞米松磷酸鈉注射液 15 mgQd d1～5，培門(mén)冬酶注射液3750 U肌肉注射Qd d2）。進(jìn)行化療期間間斷補(bǔ)充纖維蛋白原、丙球、血漿和血小板對(duì)癥支持治療，患者自動(dòng)出院。患者距化療結(jié)束1個(gè)月后，聯(lián)系患者家屬建議患者繼續(xù)接受化療，患者家屬拒絕進(jìn)一步治療。患者出院后復(fù)查血常規(guī)示血紅蛋白和血小板恢復(fù)正常，但是白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞一直依靠粒細(xì)胞集落刺激因子維持正常。患者再次出現(xiàn)高熱，目前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予對(duì)癥支持治療。

2 討論

侵襲性NK細(xì)胞白血病平均發(fā)病年齡40歲，男性多見(jiàn)［1］。該例主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)特征遺傳學(xué)等多方面綜合考慮而確定診斷。侵襲性NK細(xì)胞白血病目前暫無(wú)診斷標(biāo)準(zhǔn)，綜合文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：侵襲性NK細(xì)胞白血病診斷臨床目前要求起病時(shí)多有明顯的B癥狀，包括高熱、乏力、盜汗、食欲缺乏、體重減輕以及黃疸、肝脾腫大等。惡性NK細(xì)胞臟器浸潤(rùn)癥狀較明顯。該患者以發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)，伴多汗，查體脾臟腫大，給予抗感染治療無(wú)效。血常規(guī)多為一系或多系的進(jìn)行性減少，絕大部分患者有LDH升高及EBV感染的證據(jù)，常伴有噬血細(xì)胞綜合征。該患者血常規(guī)初期為兩系細(xì)胞減少后，又表現(xiàn)為三系進(jìn)行性減少。生化肝功能異常和乳酸脫氫酶增高。Fas和FasL的相互作用被認(rèn)為是肝功能衰竭的機(jī)制之一［2］。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查可見(jiàn)大顆粒細(xì)胞，伴嗜血現(xiàn)象。侵襲性NK細(xì)胞白血病多數(shù)情況下，推薦以下抗體用于腫瘤性NK免疫表型的診斷：CD45、CD56、CD2、sCD3、胞質(zhì) CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CDl6、CD57、CDl61、 抗 -KIR抗體（IR 抗體（CDl58a／h、CDl58b、CDl58e）、Ki-67、TCRγδ 及 TCRaβ［3］。 侵襲性 NK 細(xì)胞白血病典型的免疫表型 sCD3、 胞質(zhì) cCD3及 CDl6+/-，CD56+，CD57-。CD56陽(yáng)性對(duì)于判斷NK細(xì)胞來(lái)源是一個(gè)非常有用但非特異性的指標(biāo)，免疫表型對(duì)ANKL的診斷極其重要，盡早做免疫表型檢測(cè)。TCR和IgH為胚胎構(gòu)系。該患者染色體為正常核型。該患者有EB病毒感染的證據(jù)作為支持診斷，但非必要條件。臨床有EB病毒復(fù)制陰性的NK細(xì)胞白血病報(bào)道。據(jù)報(bào)道EBV負(fù)荷量與病情進(jìn)展密切相關(guān)，定量監(jiān)測(cè)可衡量腫瘤負(fù)荷［4］甚至評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)微小殘留病變［5］。ANKL目前暫無(wú)統(tǒng)一臨床治療標(biāo)準(zhǔn)。很多研究顯示侵襲性NK細(xì)胞白血病化療反應(yīng)性差和一種多藥耐藥基因MDRl編碼的多藥轉(zhuǎn)運(yùn)糖蛋白 （即P糖蛋白）在NK腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)相關(guān)［6］，因此選擇作用機(jī)制不受P糖蛋白影響的抗腫瘤藥物如左旋門(mén)冬酰胺酶，且以該酶為主的聯(lián)合化療方案可取得一定效果，特別在高危、療效不佳和復(fù)發(fā)患者中明顯［7］。 Yamaguchi等［8］應(yīng)用地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、左旋門(mén)冬酰胺酶及依托泊苷組成的SMILE方案治療NK細(xì)胞腫瘤，Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)證明療效較好，但血液學(xué)毒性比較明顯。該患者初期血常規(guī)一直三系減少，考慮SMILE方案化療后加重患者血細(xì)胞減少，因此該例患者治療選用以培門(mén)冬酶聯(lián)合糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的DEL方案。培門(mén)冬酶會(huì)引起纖維蛋白原降低。侵襲性NK細(xì)胞白血病預(yù)后極差，中位生存期約2個(gè)月，另有報(bào)道造血干細(xì)胞移植可能使ANKL患者獲得長(zhǎng)期生存。有學(xué)者先后報(bào)道稱有患者分別通過(guò)臍血干細(xì)胞移植、同胞供者骨髓移植及外周血干細(xì)胞移植獲得完全緩解［9-11］。因此確診后宜盡早行造血干細(xì)胞移植。提高患者生存率。

綜上所述，當(dāng)患者出現(xiàn)高熱、盜汗、體重下降、肝脾腫大、黃疸、血細(xì)胞減少、肝功能受損和EBV病毒復(fù)制，疾病進(jìn)展迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)多臟器功能衰竭，有噬血細(xì)胞綜合征，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查出現(xiàn)大顆粒時(shí)，要考慮侵襲性NK細(xì)胞白血病，盡快做流式檢查和染色體協(xié)助診斷，早診斷早治療。初治患者由于SMILE方案化療后嚴(yán)重的血液學(xué)毒性，可先選用培門(mén)冬酶聯(lián)合糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)化療，后使用減量SMILE方案。及時(shí)的診療和骨髓移植可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。