米卡芬凈預(yù)防異基因造血干細(xì)胞移植患者中性粒細(xì)胞減少期真菌感染的臨床分析

李慶生,倪 婧,阮 敏,洪 健,夏瑞祥,曾慶曙,楊明珍

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科,安徽 合肥,230022)

異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)患者因接受大劑量的放、化療預(yù)處理，使得中性粒細(xì)胞減少，加之免疫抑制劑和廣譜抗生素的應(yīng)用、黏膜屏障損傷、移植物抗宿主病(GVHD)等因素，導(dǎo)致侵襲性真菌病(IFD)的發(fā)生機(jī)會(huì)大大增加，嚴(yán)重影響了allo-HSCT的成功率[1]。因此，在allo-HSCT過(guò)程中有效預(yù)防IFD是保證allo-HSCT成功的關(guān)鍵因素之一。2008年6—12月本科采用米卡芬凈預(yù)防116例allo-HSCT患者早期的IFD,效果較好，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

116 例患者中，男79例，女37例，年齡14～55歲，中位年齡29歲，其中同胞全相合造血干細(xì)胞移植57例，非血緣全相合造血干細(xì)胞移植14例，臍血移植12例，親緣單倍型造血干細(xì)胞移植33例，急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)23例，急性髓細(xì)胞性白血病(AML)33例，急性混合細(xì)胞白血病(MAL)3例，慢性粒細(xì)胞白血病(CML)25例，非霍奇金淋巴瘤(NHL)3例，多發(fā)性骨髓瘤(MM)1例，骨髓增生異常綜合征(MDS)12例，再生障礙性貧血(AA)16例，其中23例患者在既往化療時(shí)出現(xiàn)確診、臨床診斷或擬診的肺部IFD。

1.2 預(yù)處理方案

對(duì)于同胞配型全相合移植,47例采用BuCy(馬利蘭、環(huán)磷酰胺)±Ara-C/Flu/IDA(阿糖胞苷/氟達(dá)拉濱/伊達(dá)吡星)方案，8例采用CTX(環(huán)磷酰胺)+ATG(兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白，即復(fù)寧，法國(guó)生產(chǎn))±Flu方案,1例采用Flu+馬法蘭+CTX方案,1例采用美羅華+Flu+CTX方案。對(duì)于非親緣配型全相合和臍血移植，采用BuCy+ATG±Ara-C方案。對(duì)于親緣單倍型造血干細(xì)胞的移植,23例采用BuCy+ATG±Ara-C/IDA方案,8例采用ATG+CTX±Bu/Flu方案,1例采用CLAG[克拉屈濱+IDA+Ara-C+粒細(xì)胞集落刺激因子(G-csf)]+BuCy+ATG方案,1例采用FLAG(Flu+IDA+Ara-C+G-csf)+BuCy+ATG方案。

1.3 藥物預(yù)防及支持治療

所有患者從預(yù)處理開(kāi)始使用米卡芬凈(米開(kāi)民，安斯泰來(lái)公司)50 mg/d到中性粒細(xì)胞>2.0×109/L,共11～53 d,之后改用氟康唑或泊沙康唑口服直到移植后30～150 d停用。預(yù)處理化療期間，患者入住百級(jí)層流室進(jìn)行全環(huán)境保護(hù)，進(jìn)食無(wú)菌飲食，口服腸道不吸收抗生素。予阿昔洛韋或更昔洛韋預(yù)防病毒感染，前列腺素E1預(yù)防肝靜脈阻塞病(VOD)、美司納預(yù)防出血性膀胱炎及止吐、保護(hù)胃黏膜、水化、堿化、強(qiáng)迫利尿等處理。輸注輻照后的去白紅細(xì)胞或單采血小板，維持血紅蛋白在80 g/L、血小板在20×109/L以上,+4 d開(kāi)始予重組粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-csf)5 μg/(kg·d)、白細(xì)胞介素-11(IL-11)1 200 萬(wàn)U或血小板生成素(TPO)15 000 U促進(jìn)造血重建。

1.4 GVHD的預(yù)防

同胞配型全相合的移植患者采用環(huán)胞素A(CsA)加短程甲氨蝶呤(MTX)和/或嗎替麥考酚酯(MMF)方案，非親緣配型相合及臍血移植再加用ATG，親緣單倍型造血干細(xì)胞的移植再加移植后小劑量CTX，每周檢測(cè)CsA血藥濃度2次，維持CsA血藥濃度在150～300 μg/L。

1.5 真菌感染的監(jiān)測(cè)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

患者自預(yù)處理開(kāi)始后出現(xiàn)發(fā)熱、廣譜抗生素治療3～5 d無(wú)效，即取血清進(jìn)行(1,3)-β-D-葡聚糖試驗(yàn)(G試驗(yàn))和半乳甘露聚糖試驗(yàn)(GM試驗(yàn))及病原學(xué)(血、痰、大小便)培養(yǎng)，分泌物涂片進(jìn)行真菌檢測(cè)，必要時(shí)行相應(yīng)感染部位影像學(xué)檢查，包括胸腹部CT、頭顱MRI等。隔日監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)。真菌感染的診斷分層按具體診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]分為確診、臨床診斷、擬診以及未確定IFD。

2 結(jié) 果

2.1 造血重建

本研究中,114例患者獲造血重建，其中1例患者二次植入成功，預(yù)處理后中性粒細(xì)胞>0.5×109/L的時(shí)間為9～46 d,中位時(shí)間14 d,血小板>20×109/L的時(shí)間為9～61 d,中位時(shí)間16 d。1 例患者在移植倉(cāng)內(nèi)因顱內(nèi)出血死亡,1例患者因肺部感染死亡。

2.2 真菌感染的發(fā)生情況

116例患者中，在移植后中性粒細(xì)胞減少期有6例(5.2%)患者發(fā)生IFD,均為臨床診斷呼吸系統(tǒng)感染病例，此6例患者在既往化療時(shí)曾出現(xiàn)確診、臨床診斷或擬診的IFD,其中親緣單倍型造血干細(xì)胞的移植4 例。

2.3 不良反應(yīng)

116例患者使用米卡芬凈后，有3例患者在輸注第2天出現(xiàn)軀干、四肢少量的充血性皮疹，伴瘙癢，經(jīng)西替利嗪抗過(guò)敏治療后好轉(zhuǎn)，并順利完成整個(gè)療程，未出現(xiàn)因米卡芬凈而需要調(diào)整CsA用量的病例。

2.4 隨訪

本研究隨訪至2019年1月,83例患者無(wú)病存活,33例患者死亡。

3 討 論

Allo-HSCT真菌感染發(fā)生率高，患者一旦發(fā)生IFD，不但威脅生命，而且治療費(fèi)用昂貴，會(huì)導(dǎo)致移植成功率下降，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加。因此,allo-HSCT患者必須進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療。既往氟康唑被廣泛應(yīng)用為allo-HSCT患者預(yù)防真菌感染的首選藥，但由于氟康唑無(wú)抗曲霉活性，已不能應(yīng)對(duì)目前臨床上曲霉菌感染發(fā)生率越來(lái)越高這一狀況。因此，臨床有必要探索更加廣譜、高效、經(jīng)濟(jì)的抗真菌藥。

米卡芬凈是一種棘白菌素類抗真菌藥物，可特異地抑制真菌細(xì)胞壁的組成成分1,3-β-D-葡聚糖合成酶的活性，干擾真菌細(xì)胞壁的合成，對(duì)于念珠菌和曲霉菌均具有廣譜抗菌效應(yīng)，且藥物間相互作用少[3]。2005年，米卡芬凈被美國(guó)食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)用于allo-HSCT患者IFD的預(yù)防治療。一項(xiàng)多中心三期、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)[4]針對(duì)882例病例比較了米卡芬凈和氟康唑在預(yù)防治療方面的療效與經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)米卡芬凈預(yù)防治療顯著降低了IFD的發(fā)生率和經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療患者例數(shù)，同時(shí)顯著降低了總的相關(guān)治療費(fèi)用。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[5]表明，米卡芬凈預(yù)防接受allo-HSCT患者IFD的效果與伊曲康唑比較無(wú)顯著差異(92.6% vs.94.6%,P>0.05),然而，伊曲康唑組因副反應(yīng)導(dǎo)致過(guò)早停藥和不良事件的發(fā)生率顯著高于米卡芬凈組(26.5% vs.8.0%,P<0.01),與伊曲康唑相比，米卡芬的治療耐受性更好。在allo-HSCT中米卡芬凈的預(yù)防用藥劑量沒(méi)有明確規(guī)定，臨床患者預(yù)防性應(yīng)用劑量50～150 mg/d不等，但療效相當(dāng)[6]。本研究采用小劑量米卡芬凈(50 mg/d)預(yù)防allo-HSCT后中性粒細(xì)胞減少期真菌感染，僅6例患者發(fā)生臨床診斷的IFD,療效確切。

米卡芬凈和其他棘白菌素類抗真菌藥物相比，對(duì)于輕、中度肝功能不全和輕至重度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量，特別是在allo-HSCT后應(yīng)用，安全性好，無(wú)需調(diào)整CsA藥物劑量。本研究多例患者應(yīng)用米卡芬凈近2個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)與米卡芬凈相關(guān)的嚴(yán)重副反應(yīng)，說(shuō)明allo-HSCT后長(zhǎng)療程應(yīng)用米卡芬凈是安全的。

真菌的二級(jí)預(yù)防(SAP)用于既往有確診或臨床診斷IFD史而近期需要予高強(qiáng)度免疫抑制治療(如大劑量化療、allo-HSCT)的患者。本研究中,6例患者發(fā)生IFD,此6例患者均在既往化療時(shí)曾出現(xiàn)確診、臨床診斷或擬診的IFD。國(guó)外的一項(xiàng)多中心回顧性分析研究[7]表明，既往有IFD病史進(jìn)行SAP的患者較未進(jìn)行SAP 的患者IFD復(fù)燃率顯著降低(29.0% vs.59.0%),因此必須進(jìn)行SAP。SAP的療程應(yīng)該涵蓋患者中性粒細(xì)胞缺乏期，至化療后中性粒細(xì)胞恢復(fù)或移植后至少3個(gè)月或至停用免疫抑制劑。針對(duì)IFD的二級(jí)預(yù)防還需要參考患者既往抗真菌用藥方案，選用既往抗真菌感染有效的藥物。黃曉兵等[8]報(bào)道18例allo-HSCT患者用米卡芬凈100 mg/d進(jìn)行SAP,僅1例發(fā)生IFD,說(shuō)明米卡芬凈作為allo-HSCT中SAP的備選用藥之一是安全、有效的。

本研究中,6例IFD患者有4例為單倍型造血干細(xì)胞移植，郭智等[9]認(rèn)為單倍型異基因造血干細(xì)胞移植后肺部真菌感染發(fā)生率高、病死率高，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性選擇抗真菌藥物治療。El-Cheikh J等[10]比較了在單倍型移植中米卡芬凈50 mg/d、氟康唑400 mg/d、伊曲康唑200 mg/d預(yù)防IFD的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)米卡芬凈預(yù)防組顯著優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑組。因此，米卡芬凈對(duì)于單倍型造血干細(xì)胞移植患者預(yù)防IFD的效果較好[11-12]。

本研究對(duì)116例allo-HSCT患者采用米卡芬凈預(yù)防治療，僅6例患者發(fā)生IFD,有效預(yù)防了allo-HSCT中性粒細(xì)胞減少期真菌感染的發(fā)生，且不需調(diào)整CsA藥物劑量，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。由此認(rèn)為，米卡芬凈對(duì)預(yù)防allo-HSCT患者中性粒細(xì)胞減少期IFD是安全、有效的，既往有確診或臨床診斷IFD史、單倍型造血干細(xì)胞移植可能是allo-HSCT后中性粒細(xì)胞減少期IFD的高危因素。