長鏈非編碼RNA前列腺癌相關轉錄物1在腫瘤進展中的作用

周翔宇,李德明,趙永強

(中國醫科大學附屬第四醫院,1.第一普通外科;2.麻醉科,遼寧 沈陽,110032)

癌癥是一種與多種基因突變、表觀遺傳變異、染色體易位、缺失和擴增相關的復雜疾病[1]。非編碼RNA(ncRNA)是一類新興的轉錄本，由基因組編碼，但大多數不會翻譯成蛋白質[2]。雖然沒有翻譯，但ncRNAs是各種細胞和生理功能的重要參與者[3]。特別是長鏈非編碼RNA(長度>200 nt的ncRNA)在調節染色質動力學、基因表達、生長、分化和發育中起著關鍵作用[4]。現有的研究[5]發現人類基因組編碼超過28 000種不同的長鏈非編碼RNA(lncRNA),然而其中有許多仍然尚未被發現及研究。現被發現的一些特定lncRNA表現出發育和組織特異性表達模式[6-8]。這些特征對于其功能分析至關重要，也突出了lncRNA在癌癥治療、預后評估方面及作為治療靶點的潛力。有證據[9-10]表明,lncRNA是腫瘤發生的重要因素，而lncRNA介導的生物學行為在癌癥進展中起著關鍵作用。前列腺癌相關轉錄物1(PCAT-1)是新鑒定的lncRNA,其包含2個外顯子，位于Chr8q24中致癌基因MYC上游約725 kb處[11]。PCAT-1在前列腺癌研究[11]中被發現其升高與前列腺癌進展有關。現已發現PCAT-1在多種人類癌癥發生、發展中存在表達異常，并發揮多種生物學作用(見表1)。本研究以PCAT-1為主題檢索了與癌癥相關的文章，并基于所選文章闡述PCAT-1在人類癌癥中的相關作用及其潛在分子機制和臨床意義。

表1 PCAT-1在多種惡性腫瘤中的功能特征

1 PCAT-1在前列腺癌中的作用

前列腺癌是導致男性癌癥死亡的第二大原因，每年新確診100萬例[12]。PCAT-1最初是在前列腺癌中發現，其在前列腺癌組織及細胞中的表達明顯上調，且活躍的PCAT-1表達能促進前列腺癌細胞的增殖[11,13-14]。有研究[13]表明,PCAT-1可通過miR-145-5p上調FSCN1促進前列腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲，抑制前列腺癌細胞的凋亡。另有學者[14]發現,PCAT-1介導的前列腺癌細胞增殖依賴于cMyc蛋白的穩定化,cMyc的拮抗可以逆轉PCAT-1介導的前列腺癌細胞增殖。Prensner等[15]研究發現,PCAT-1可抑制抑癌基因BRCA2表達，進而阻斷腫瘤細胞的DNA損傷修復。通過影響兩種DNA修復途徑發揮作用:① 損害同源重組。② 增強腫瘤細胞對DNA損傷修復酶PARP1抑制劑的敏感性。進一步研究[16]證明,PCAT-1通過與ELAV樣 RNA結合蛋白-1競爭性結合降低抑癌基因BRCA2的表達且PCAT-1的5′端參與了此進程。

2 PCAT-1在肝細胞癌中的作用

作為世界十大惡性腫瘤之一，肝細胞癌(HCC)具有極高的發病率和病死率[12,17]。研究[18-19]表明,HCC組織中PCAT-1的表達較鄰近非腫瘤組織明顯升高。PCAT-1的高表達與HCC的TNM分期及轉移有著顯著相關性。此外，生存分析顯示，高表達PCAT-1的HCC患者的總生存率低，且可作為HCC的獨立預后因素[18]。PCAT-1的過表達會促進HCC細胞的增殖及轉移，抑制HCC細胞的凋亡[19]。研究顯示PCAT-1通過miR-129-5p-HMGB1(高遷移率族蛋白B1)信號通路在肝細胞癌中促進侵襲和轉移。具體而言,PCAT-1可通過競爭性結合miR-129-5p，降低miR-129-5p對HMGB1的抑制作用，進而促進HCC的侵襲和轉移[20]。另有研究[21]證明,p53誘導的miR-215可通過抑制PCAT-1表達，間接下調Crk樣原癌基因，從而抑制HCC的發生及發展。這些研究結果表明,PCAT-1的上調與HCC的發生和轉移有關，可能作為一種潛在的預后生物標志物。

3 PCAT-1在結直腸癌中的作用

結直腸癌(CRC)是世界上第二常見的惡性腫瘤,10年間結直腸癌的發病率增高了34%,每年新發病例約170萬[22]。一項CRC研究[23]通過實時定量PCR對108例CRC癌組織及與其對照的81例癌旁正常組織進行檢測顯示，與正常組織相比，腫瘤中PCAT-1表達顯著上調,64%的CRC組織中PCAT-1過表達,PCAT-1高表達組的總生存率顯著低于低表達組。一項對CRC中PCAT-1的研究[24]表明,PCAT-1的下調促使CRC細胞從增殖到細胞周期阻滯及凋亡轉變，其中部分是通過抑制致癌基因c-Myc表達。另一項研究[25]報道,PCAT-1通過調節c-Myc表達提高了CRC細胞的侵襲性及多種藥物耐藥性。

4 PCAT-1在胃癌中的作用

胃癌是致死率極高的惡性腫瘤之一，胃癌組織中PCAT-1表達明顯高于正常癌旁組織。PCAT-1的表達水平與腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、TNM分期呈正相關[26]。CDKN1A基因編碼一種有效的細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑從而起到抑癌作用，而研究[27]顯示PCAT-1可通過調節CDKN1A基因促進胃癌細胞的增殖和轉移。

5 PCAT-1在食管癌中的作用

食管癌是世界上最致命的惡性腫瘤之一，化療耐藥性限制了食管癌的治療效果。在食管癌組織中也發現了高水平的PCAT-1表達,PCAT-1高表達水平與晚期腫瘤淋巴結轉移、臨床分期及腫瘤侵襲程度顯著相關[28]。另據報道,PCAT-1的過表達增加了食管癌細胞的增殖速率和生長。PCAT-1的低表達抑制了食管癌細胞的增殖和生長，并增強了順鉑的化學敏感性[29]。因PCAT-1促進食管癌的發展并抑制食管癌對順鉑的化學抗性,PCAT-1可能成為治療食管癌的潛在治療靶點，并且可能成為判斷食管癌預后的一個重要因素。

6 PCAT-1在骨肉瘤中的作用

骨肉瘤是一種原發性惡性骨癌，主要發生于兒童和青少年。骨肉瘤每年的發病率約為30/1 000 000[30-31]。研究[32]表明,PCAT-1在骨肉瘤組織中高表達，機制研究發現,PCAT-1與EZH2相互作用，抑制骨肉瘤細胞中p21的表達，從而降低p21的抑癌作用。另有報道[33]顯示，人骨肉瘤細胞中PCAT1的過表達促進細胞增殖、細胞侵襲遷移和上皮細胞向間充質細胞轉化，抑制細胞凋亡，也導致了S期細胞數量的增加而G0/G1期細胞數量的減少，且PCAT1的上調與骨肉瘤患者的較晚的臨床分期、腫瘤轉移、總生存期縮短有顯著相關性。

7 PCAT-1在肺癌中的作用

肺癌是世界范圍內癌癥患者死亡的主要原因，占癌癥相關死亡的1/4[34]。現國內外對肺小細胞癌中的PCAT-1研究數據尚缺乏，而對肺非小細胞癌的研究表明PCAT-1在非小細胞肺癌組織和細胞系中升高。肺癌A549細胞通過PCAT-1小發夾RNA抑制PCAT-1表達，進而抑制細胞的增殖、遷移和侵襲，而合成質粒載體過表達PCAT-1則可促進細胞的增殖、遷移和侵襲[35]。

8 PCAT-1在其他惡性腫瘤中的作用

PCAT-1在膀胱癌、宮頸癌、肝外膽管細胞癌、多發性骨髓瘤及口腔鱗狀細胞癌中表達均有上調[36-41]。研究[38]發現PCAT-1的高表達能促進宮頸癌及肝外膽管癌的增殖、轉移，其中PCAT1通過Wnt-β連環蛋白信號傳導途徑調節肝外膽管癌的遷移侵襲，而多發性骨髓瘤中的PCAT-1被認為是影響預后的獨立因素[40]。然而，一項乳腺癌研究[42]發現，與鄰近的非癌組織相比，腫瘤組織中PCAT-1的表達水平明顯降低，現PCAT-1與乳腺癌的增殖、侵襲、轉移及預后等因素關系尚不明確。

9 總結及展望

綜上所述,PCAT-1是一種新的致癌基因，在多種人類惡性腫瘤中表達上調，如前列腺癌、肝細胞癌、結直腸癌、胃癌、食管癌、骨肉瘤、肺癌、膀胱癌、多發性骨髓瘤、宮頸癌、肝外膽管癌及口腔鱗狀細胞癌。PCAT-1表達異常與惡性腫瘤中細胞增殖、侵襲、轉移、細胞凋亡、細胞周期、化療耐藥和同源重組等有關。PCAT-1作用機制與多種因素及信號通路作用有關，較為復雜，現階段對于PCAT-1的研究仍處于初級階段，對于PCAT-1在多種惡性腫瘤中表達異常機制知之甚少，對PCAT-1上行調節及下游信號的了解可對PCAT-1的研究提供更好的方法。PCAT-1在多種腫瘤中與臨床分期及生存期相關，提示其可能在惡性腫瘤的評估中起到較好的臨床效用。為了進一步明確PCAT1表達與癌癥發生、發展及預后之間的關系，還需進行大規模多中心的實驗及臨床研究。PCAT-1可能成為一種新的生物學標志物，為惡性腫瘤的評估及治療提供新的方向。