抑郁癥的發(fā)病機制及針刺治療研究進展

米智華(綜述),高 巨(審校)

(揚州大學臨床醫(yī)學院 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 麻醉科,江蘇 揚州,225001)

抑郁癥又稱抑郁障礙(DD),是一種以情緒低落、思維遲緩、意志活動減退為主要特征的情感性精神障礙(AD),臨床上主要表現(xiàn)為認知功能損害和軀體癥狀[1]。重癥患者可有自殺傾向，給家庭和社會造成沉重的經(jīng)濟負擔。抑郁癥病因復雜，目前尚未闡明，普遍認為可能與遺傳因素、生物學因素、社會心理等多種因素相關。目前，臨床上應用的抗抑郁藥大多存在副作用大、復發(fā)率高等弊端。電休克治療(ECT)具有效率高、起效快等特點，是目前公認的針對重度抑郁癥(MDD)最有效的治療手段[2]。Fraser等[3]指出,ECT治療可導致患者學習記憶功能損害。最新研究[4]顯示，免疫激活和細胞因子產(chǎn)生可能與抑郁癥有關。炎癥被普遍認為是抑郁癥的一種潛在的發(fā)病機制[5]。Marin等[6]發(fā)現(xiàn)，腸道微生物菌群的變化也與抑郁癥的發(fā)生密切相關。目前，針刺已經(jīng)廣泛應用于抑郁癥的治療，具有副作用小、療效顯著的特點[7]。本研究將重點圍繞抑郁癥的發(fā)病機制以及針刺在抑郁癥中的應用進展進行綜述。

1 抑郁癥的發(fā)病機制

1.1 五羥色胺(5-HT)假說

5-羥色胺(5-HT)又稱為血清素(serotonin),是一種單胺類神經(jīng)遞質，在生理功能(如睡眠、進食、性行為、體溫調節(jié)、疼痛和認知)和病理狀態(tài)(包括情緒障礙、焦慮障礙、精神病和疼痛障礙)中發(fā)揮重要作用[8]。研究[9]表明,5-HT系統(tǒng)參與了抑郁癥的發(fā)病，在抑郁癥的病理生理學和治療中都發(fā)揮著重要作用。增加血5-HT水平的藥物，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs),可有效治療抑郁和焦慮。目前，該假說已被廣泛認可和接受。

1.2 去甲腎上腺素(NE)假說

去甲腎上腺素(NE)在神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著重要的角色，是抑郁癥產(chǎn)生的基礎，其功能失調是抑郁癥的潛在病因[10]。近年來，關于去甲腎上腺素系統(tǒng)與重度抑郁癥的關系已經(jīng)得到研究證實。去甲腎上腺素轉運體(norepinephrine transporter)通常在藍斑核(locus coeruleus)中結合，這可以反映去甲腎上腺素的動態(tài)變化[11]。動物研究[12]表明，在慢性應激抑郁癥模型大鼠中，去甲腎上腺素轉運體mRNA和蛋白質水平的比例增加。Moriguchi等[13]采用MRI和PET掃描重度抑郁癥患者丘腦及其亞區(qū)，發(fā)現(xiàn)在重度抑郁癥患者丘腦及其亞區(qū)的去甲腎上腺素轉運體可用性增高，表明選擇與去甲腎上腺素轉運體密切相關的抗抑郁藥物治療重度抑郁癥可能是有益的。因此，去甲腎上腺素轉運體已經(jīng)成為重度抑郁癥的一種靶向治療途徑[14]。

1.3 多巴胺(DA)假說

DA系統(tǒng)[15]是個體發(fā)育期間大腦中最后一個單胺系統(tǒng)，主要位于中腦，其神經(jīng)元群可投射到特定的大腦區(qū)域[16],在調節(jié)活動狀態(tài)和分別調制不同回路信息流等方面，具有獨特的功能。其涉及大腦功能的多個方面，包括運動、情感和認知。對大腦回路具有重要的穩(wěn)定和整合作用，其破壞可能會影響功能重要回路的穩(wěn)定性[17]。新近研究[18]表明，多巴胺系統(tǒng)功能障礙與抑郁癥的病理生理改變，抑郁癥中出現(xiàn)的許多癥狀，如快感缺乏和運動性興奮等，與多巴胺系統(tǒng)功能障礙有關。

1.4 乙酰膽堿(Ach)假說

1972年，Janowsky等[19]首次提出抑郁癥的Ach假說，認為抑郁情緒是由膽堿能系統(tǒng)的活性增加導致的。臨床研究[20]發(fā)現(xiàn)，服用可逆性乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑毒扁豆堿和其他增加Ach水平的化合物可誘發(fā)抑郁癥狀。動物實驗[21]發(fā)現(xiàn)，阻斷小鼠的乙酰膽堿活性可誘發(fā)抑郁樣癥狀，通過服用抗抑郁藥物(如氟西汀)和膽堿能受體拮抗劑可逆轉這些癥狀。有關膽堿能受體抗抑郁作用的研究大多集中在毒蕈堿受體(mAChRs),尤其是毒蕈堿受體激動劑東莨菪堿能夠快速誘導抗抑郁作用[22]。Mineur等[23]研究結果表明，在雄性小鼠海馬中α7煙堿乙酰膽堿受體(α7nAChRs)可以部分參與上調海馬Ach信號水平，導致抑郁樣行為。然而，其他機制也有助于增強Ach信號對抑郁行為的影響。

1.5 γ-氨基丁酸(GABA)假說

GABA是動物神經(jīng)組織中一種重要的抑制性神經(jīng)遞質，它參與多種代謝活動，具有很高的生理活性。實驗[24]證實，其功能改變對潛在的抑制性精神疾病(包括重度抑郁癥、雙相障礙、精神分裂癥)起主導作用。在抑郁癥患者的腦脊液(CSF)和血漿中，GABA水平下降[25]。難治性抑郁癥(TRD)患者中，GABA水平降低更為顯著[26]。影像學檢查[27]發(fā)現(xiàn)，采用SSRIs、ECT、經(jīng)顱磁刺激(TMS)和認知行為治療(CBT)后，腦組織中GABA的水平升高，進一步證實GABA在抑郁癥中的作用。

1.6 氧化應激與神經(jīng)炎癥

研究[28]表明，促炎細胞因子如白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)參與重度抑郁癥的病理生理過程。這些細胞因子不僅會促進神經(jīng)炎癥[29]，還會影響突觸可塑性、神經(jīng)遞質代謝，最終調節(jié)情緒[30]。動物研究[31]表明，外部壓力可導致核轉錄因子-kB(NF-kB)、IL-6和TNF-α在大腦中的表達增加，并因此導致嚙齒類動物的不良行為變化，如食欲減退和快感缺乏[32]。越來越多的證據(jù)[33]表明，氧化應激在壓力相關疾病(如MDD)的病理改變中起著至關重要的作用。評價重度抑郁癥氧化應激的臨床研究[34]顯示，血液中抗氧化酶水平不足，如超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPx),而脂質過氧化標志物丙二醛(MDA)的水平升高。氧化應激和神經(jīng)炎癥在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程中，起著重要的作用。

1.7 腸道微生物菌群失調

腸道微生物菌群是包括細菌在內的數(shù)以萬億計的微生物的集合，它們棲息在人類宿主體內并與宿主相互作用，其作用范圍廣泛，即有對人體有益的細菌，又有對人體有害的細菌[35],也更具體地指微生物群及其遺傳物質的集合[36]。除了分解其他不可消化的食物物質和產(chǎn)生微量營養(yǎng)素外，腸道微生物群還可影響下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)[37],產(chǎn)生神經(jīng)活性物質，如GABA[38]以及短鏈脂肪酸(SCFAs)[39],影響免疫系統(tǒng)和腸道屏障[40]。越來越多的文獻[41-42]支持并描述了腸-腦軸，并闡明了腸道微生物菌群功能障礙在重度抑郁癥中的可能作用，其與抑郁癥之間的聯(lián)系已經(jīng)在炎癥狀態(tài)和腸道屏障健康的研究中得到證實。將MDD患者腸道微生物群移植到無菌或缺乏微生物群的嚙齒類動物身上，會導致抑郁樣表現(xiàn)，包括快感缺乏和焦慮樣行為，而在接受健康對照組微生物群移植的小鼠中沒有出現(xiàn)[43]。因此，腸道微生物菌群已經(jīng)成為重度抑郁癥病理生理學研究的一個新領域[44]。

2 針灸治療抑郁癥的研究進展

國傳統(tǒng)的治療方法，已被廣泛應用于抑郁癥的輔助治療，取得了顯著的效果。臨床上常用的有手針、針和耳針。電針(EA)是針灸的一種改進方法，將插入的針與電極連接，以傳遞脈沖電流。研究[45]表明，針灸或電針治療可以緩解抑郁癥狀，副作用少，但其作用機制復雜，目前還未完全闡明，可能機制如下。

2.1 電針與神經(jīng)炎癥

近年來，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在抑郁癥病理、生理過程中的作用被逐步認識[46],BDNF可促進大腦邊緣系統(tǒng)不同區(qū)域之間的連接，在脊柱的形成和突觸的可塑性中起著關鍵作用[47]。研究[48]發(fā)現(xiàn),IL-6的過表達可導致患者抑郁樣行為，可能與BDNF水平改變有關。EA可以通過調控Ras-MAPK-ERK通路來提高BDNF水平，從而減輕ERK1/2的磷酸化[47]。在慢性束縛應激(CRS)大鼠模型中,EA可以調節(jié)大鼠海馬CA3區(qū)IL-6和IL-1的表達，恢復BDNF水平[49]。在嚙齒動物的海馬和下丘腦中，細胞因子及其受體如IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α和一些其他生長因子局部密度最高[50]。EA已被證明具有逆轉興奮性毒性和凋亡的作用。EA對海馬CA3區(qū)域具有保護作用，包括降低突觸前谷氨酸合成和釋放，阻斷突觸后興奮性氨基酸受體，終止過度興奮性受體抑制谷氨酸釋放引起的病理連鎖反應。其主要作用靶點可能是N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)，可以通過抑制NMDA受體來降低鈣離子流入[51]。此外,EA可以通過參與Ras-MKK-JNK信號通路，降低Capase-3水平，增加Bcl-2與Bad的比值來減輕細胞凋亡[52]。在慢性收縮損傷(CCI)模型中，大鼠表現(xiàn)出明顯的抑郁和焦慮樣行為。持續(xù)EA治療不僅可以阻斷CCI誘導的行為缺陷，還可以逆轉CCI大鼠海馬中磷酸化NMDA受體1(pNR1)水平降低，提示EA治療具有潛在的抗抑郁和抗焦慮作用[53]。

2.2 電針與下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸

最新研究[54]認為，HPA軸是應激反應和抑郁癥狀的最終共同通路，EA可以減輕應激刺激引起的HPA功能的過度興奮[55]，且抑郁癥患者的HPA軸活性明顯增高，表現(xiàn)為下丘腦室旁核促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)神經(jīng)元數(shù)量顯著增加，血清促腎上腺皮質激素釋放激素(ACTH)和皮質醇(CORT)水平升高[56]。慢性疲勞綜合征(CFS)大鼠下丘腦CRH mRNA表達增加，血漿ACTH和CORT水平升高，表明持續(xù)21 d的慢性應激可顯著激活HPA軸，HPA軸亢進與抑郁相關。EA干預后，大鼠下丘腦CRH mRNA表達降低，血漿ACTH和CORT水平降低[57]。證實EA可緩解CUMS大鼠HPA軸的過度興奮，達到緩解抑郁癥的作用[58]。

2.3 電針與海馬功能改變

既往研究發(fā)現(xiàn)，海馬體(hippocampus)是參與學習、記憶、行為和情感的腦組織結構，也是應激性損傷的一個重要靶點[59]。海馬齒狀回亞顆粒區(qū)(SGZ)是成年哺乳動物神經(jīng)干細胞(NSC)再生的地方。Mo等[60]發(fā)現(xiàn)，在慢性不可預知溫和應激模型(CUMS)大鼠模型中,EA可上調海馬SGZ區(qū)甘丙肽(Gal)表達，起到抗抑郁作用。此外，海馬背側甘丙肽2型受體(GalR2)受體的激活促進認知，而海馬腹側甘丙肽1型受體(GalR1)的激活則影響認知能力[61]。EA可激活海馬背側的GalR2，保護和促進認知功能的形成，進而達到抗抑郁的目的[62]。

3 展 望

抑郁癥自被人們認識以來，其發(fā)病機制和治療方法一直是醫(yī)學研究的難點和熱點。在現(xiàn)代醫(yī)學研究的基礎上，進行了相關的藥物治療，取得了一定的效果。但是，藥物的副作用始終是限制其廣泛應用的重要因素。電休克治療是近年來治療難治性抑郁癥的有效方法，但依然存在治療后認知、學習記憶能力改變等副作用，影響患者的治療效果。針刺具有廣泛的抗炎、改善學習、認知、記憶等腦功能保護效應，已經(jīng)被廣泛應用于抗抑郁治療。然而，針刺起效緩慢，患者依從性不高，限制了其廣泛應用。因此，將針刺與傳統(tǒng)抗抑郁藥物或者電休克治療相結合，或許將成為未來治療抑郁癥的新方向。