預防子宮內膜息肉復發的研究進展

黎紅芳,甘精華

(廣西壯族自治區民族醫院 婦產科,廣西 南寧,530001)

子宮內膜息肉(EP)是臨床常見疾病，發病率為7.8%～34.9%[1],且發病率有隨年齡增長而增高的趨勢，表現為子宮內膜局限性增生，宮腔內單個或多個突起粉紅色質軟的贅生物，蒂長短不一，部分蒂長突出于子宮頸口。臨床上單個或小的息肉可無癥狀，僅B超表現為子宮內膜增厚或在不孕癥手術行宮腔鏡探查時提示子宮內膜息肉，大的或多個息肉臨床表現主要為月經改變，如月經過多、過頻、經間期不規則出血等。EP的發病機制目前仍未十分確切，一般認為與遺傳因素、炎癥、免疫及激素調節不平穩等有關。目前，對于EP的治療，宮腔鏡手術切除無疑是臨床比較認可的一種治療方案，但患者術后有較高的復發率，而如何解決EP復發問題以及如何干預來減少EP復發的相關高危因素成為了研究熱點。本研究對于EP復發的高危因素進行探討，旨在尋求更好的措施預防EP。

1 子宮內膜息肉復發的高危因素與治療

1.1 雌、孕激素受體學說

Le?o等[2]對絕經期EP患者進行研究發現，在EP基質和腺體中不論是雌激素受體(ER)還是孕激素受體(PR)的表達均比正常子宮內膜基質和腺體中高。絕經前高水平的雌激素、雌激素受體作用刺激子宮內膜增生，形成息肉。絕經后，雖然女性體內雌激素水平降低，但由于局部有更高水平的ER表達，從而刺激子宮內膜過度生長形成息肉。邱華娟等[3]分析了EP和息肉旁正常內膜組織中ER、PR的含量,ER的量在EP中高于息肉旁子宮內膜，而PR的量卻低于正常子宮內膜，表明雌激素作用增強或孕激素作用減弱、缺乏均在子宮內膜息肉形成過程中發揮重要作用。而有研究[4]卻認為ER和PR在EP中表達無明顯變化，血清中的雌激素水平和靶器官中的激素水平是不平行的。由此闡述，某些雌激素相關性疾病激素水平沒有異常卻能導致疾病的產生。余碧雅[5]認為,EP發生并不是與血清雌激素水平呈絕對、直接的相關，而是局部雌激素代謝異常及調節因子的功能失常可能更為密切。余瑛[6]通過測定實驗組和對照組不同時期血清激素水平及17β-羥類固醇脫氫酶2,發現實驗組與對照組基礎性激素水平并無顯著差異，支持上述 EP發病與血清雌激素水平無顯著相關性的理論,17β-羥類固醇脫氫酶2在各期EP組織中的表達均顯著下降，因而推測EP可能與組織局部雌激素水平代謝及條件因子有關。

針對激素不平衡學說，許潔玲等[7]關于宮腔鏡聯合媽富隆治療多發性EP的療效觀察研究顯示，宮腔鏡子宮內膜息肉電切術后聯合媽富隆治療，有助于改善臨床癥狀及預防EP復發。媽富隆是以孕激素為主的低劑量雌孕激素復合劑，具備靶組織高度選擇性，低劑量炔雌醇可以修復宮腔鏡術后受損的子宮內膜，而高選擇孕激素又能抑制子宮內膜局部高雌激素狀態，減少EP復發。林怡生等[8]關于地屈孕酮降低子宮內膜息肉復發率的臨床研究顯示，宮腔鏡聯合地屈孕酮治療EP可以有效改善月經情況及預防EP術后復發，原理在于地屈孕酮使子宮內膜進入分泌期，并可周期性撤退剝脫，防止由雌激素刺激引起的內膜增生、息肉復發和癌變風險。張月娟等[9]將130例EP患者分為2組，觀察治療后月經周期的正常率及月經量的變化，隨訪子宮內膜厚度變化及息肉復發情況，結果顯示醋酸環丙孕酮輔助宮腔鏡治療EP患者，可使其月經情況得到明顯改善，子宮內膜厚度變薄，減少EP的復發。Miyashita等[10]指出屈螺酮可對抗子宮內膜局部雌激素，使內膜萎縮并周期性剝脫，同時有抗炎、抗血管生成作用，從而抑制息肉的生長。另有學者[11]認為在宮腔鏡術后放置曼月樂對防止子宮內膜息肉復發較口服優思明(屈螺酮3 mg+炔雌醇30 μg)療效好，曼月樂的高效孕激素的局部作用，可導致子宮內膜萎縮和蛻膜化。因此，宮腔鏡術后加用孕激素類藥物、孕激素受體拮抗劑或含高效孕激素的口服避孕藥等，可有效預防EP術后復發[12]。以上臨床研究數據都證實，使用宮腔鏡手術治療后聯合藥物治療對于預防EP復發有明顯效果。張寧等[13]研究證實，孕酮能有效減少EP的發生，特別是在宮腔鏡術后配合孕激素治療3～6個周期能使EP治愈率達89.8%。另外，臨床上對于一些EP的處理可通過檢測息肉與鄰近內膜組織中ER和PR的含量差別，指導某些必須應用激素類藥物治療疾病的情況。

1.2 炎癥刺激

子宮內膜在長期、持續的機械刺激和炎癥因子作用下反應性增生，炎癥可能逆行至子宮內膜刺激子宮內膜組織異常增生。杜洋等[14]對EP患病相關因素的分析發現子宮內膜炎增高EP的發生率，經病理證實，約93.7%的EP患者合并慢性子宮內膜炎。陸洋等[15]研究發現,EP合并不孕女性血漿、組織中的γ干擾素表達水平均高于正常對照組，由輔助性T淋巴細胞所致的細胞因子類型的改變及干擾素濃度的增加可能導致不孕，認為部分EP是由于子宮內膜對致炎因子較敏感或慢性子宮內膜炎反復發作所致。張新圓等[16]分析EP患病危險因素顯示子宮內膜炎是引起EP發病的主要原因，相對非子宮內膜炎者的EP發病相對危險度為8.80,而多因素分析提示節育器移位和宮頸息肉患者其相對危險度分別為5.43和5.15,亦是引起EP發病的危險因素。蔣珺瑛[17]探討了EP的宮腔鏡手術治療及術后復發的預防，指出手術不僅要切除息肉，還應摘除子宮息肉后對子宮的慢性炎癥予以治療，以預防息肉復發。針對這一學說，臨床醫生在工作中應積極處理患者的婦科炎癥，避免炎癥反復發作刺激，患者要加強鍛煉，提高免疫力及抵抗力，避免疾病發生。

1.3 細胞因子及調控因子

1.3.1 環氧化酶-2(COX-2)、血管內皮生長因子(VEGF)、轉化生長因子-β1(TGF-β1):Harry Flaster等[18]研究發現,MIF可以通過激活P38/MAPK及ERK/MAPK信號轉導通路，誘導環氧化酶(COX)/前列腺素E2(PGE2)激活，促進血管內皮細胞的增殖及分化。另有研究[19]報道，高表達的COX-2通過促進細胞增殖及血管生成參與EP的發生、發展。劉芳等[20]研究發現,VEGF不論是增生期還是分泌期，在息肉組織中含量均較周圍內膜中高，推測VEGF在EP的形成中起重要的調節作用。牟海波等[21]研究了表皮生長因子和轉化生長因子在EP的表達，結果顯示VEGF在EP的腺體及間質中的表達顯著高于正常的子宮內膜,TGF-β1在 EP間質中的表達亦顯著高于正常的子宮內膜，故EP的發生與VEGF及TGF-β1相關。Cheng等[22]將宮腔鏡下切除的EP標本作為實驗組，術后3個月宮腔鏡下取原息肉切除部位的少量子宮內膜組織作為對照組及正常子宮內膜組織作為空白對照，通過免疫組化檢測 VEGF及CD34 的表達，結果發現，實驗組VEGF和微血管密度(MVD)的表達顯著高于兩對照組，而兩對照組間比較無顯著差異。由此推測，通過宮腔鏡切除息肉可顯著減少VEGF和MVD的表達來治療和預防息肉復發。

1.3.2 NF-κB、MIF:吳允等[23]關于NF-κB及MIF在育齡期婦女EP中的表達研究證實,NF-κBp65及MIF mRNA在息肉組中的表達最強，在息肉旁組織的表達次之,EP中NF-κBp65及MIF mRNA 的表達與在息肉周圍內膜組織及正常子宮內膜中的表達比較均有顯著差異，得出NF-κB、MIF與育齡期婦女EP的發病機制有關，共同參與了EP發生、發展的病理變化。由此為臨床工作者提供了思路，是否在行息肉切除術時適當擴大手術范圍到息肉旁組織以降低息肉的復發率，但這對于未生育的年輕患者是否可行以及是否會加大子宮內膜損傷仍值得探討。

1.3.3 胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及其受體(IGF-IR):薛勤梅等[24]研究指出，雌激素通過刺激子宮內膜局部的IGF-1和IGF-IR的表達加速細胞有絲分裂，促進子宮內膜增生，從而形成息肉;孕激素通過刺激內膜局部重組人胰島素樣生長因子結合蛋白-1(IGFBP-1)的合成對抗雌激素抑制子宮內膜細胞增殖。封全靈等[25]研究證實，在EP組與非EP組，胰島素抵抗相關因子表達有差異，這些生長因子及受體在息肉的發生、發展過程中發揮作用。佘遠萍等[26]研究IGF-1和IGF-IR在EP中的表達及臨床意義發現,IGF-1在EP組織中的表達顯著高于正常的子宮內膜組織，可能參與子宮內膜息肉形成的病理過程。由此推論，是否有胰島素抵抗相關疾病的人群更易發生息肉，而這部分EP人群，在治療EP的基礎上治療基礎疾病或通過臨床干預避免出現胰島素抵抗。

1.4 遺傳因子及細胞凋亡

1.4.1 c-myc、cyclinE 基因:c-myc是定位于人類染色體 8q224的基因，是一種常見的原癌基因，參與細胞的增殖及分化，近年來有研究[27]表明c-myc在雌激素介導的受體轉錄中起重要作用。c-myc既是雌激素受體的靶基因之一，又可調節cyclinE的活性，其共同在EP的發生、發展中起到關鍵性作用[28]。張翠玲等[29]分析C-myc、cyclinE在絕經前子宮內膜息肉中的表達發現c-myc、cyclinE在EP的腺體和間質中的表達呈現正相關，息肉局部的雌激素受體過高表達，促使轉錄的c-myc基因擴增,c-myc蛋白阻止腫瘤抑制基因p27kip與Cyclin E/CDK2復合物結合，導致細胞增殖，協同促進EP的發生、發展。

1.4.2 Bcl-2和Ki-67基因:近年來郭慧梅等[30]研究EP增殖凋亡的基因Bcl-2和Ki-67,在子宮內膜增殖期Bcl-2和Ki-67兩種蛋白呈高表達，而在分泌期，這兩種蛋白表達急劇下降，從而維持正常的月經周期。Bcl-2的高表達、P53的基因突變均可引起細胞凋亡受抑，而Ki-67的高表達則引起細胞過度增殖，都可促使內膜息肉的發生。豆艷艷[31]研究發現Bcl-2、Ki-67 蛋白在EP的表達均高于正常對照組和息肉旁組。表達差異在于子宮內膜局部Bcl-2高表達，導致子宮內膜凋亡抑制程序出現障礙，凋亡減少而形成局部增生性病變，而在子宮內膜局部高表達的Ki-67,刺激腺體、間質細胞DNA增殖，內膜局限性增生，進而形成息肉。Cai等[11]研究表明,LNG-IUS通過抑制ER的表達，導致PR、Ki-67表達下降，同時誘導bcl-2/bax的表達水平顯著升高，從而促進細胞凋亡。

1.4.3 COX-2、MMP-9:高表達的COX-2、MMP-9已證實與腫瘤血管生成、細胞增殖、凋亡抑制、細胞免疫抑制等有十分密切的關系。薛翔等[32]研究了COX-2和MMP-9在絕經前后EP中的表達及其意義，結果顯示無論是在絕經前還是絕經后,EP腺體和間質中COX-2、MMP-9的表達量均高于相應同一生理周期正常子宮內膜腺體及間質中COX-2、MMP-9,提示二者在絕經前后EP的發生、發展中可能扮演了主要角色。

1.4.4 ipo13、CD146:ipo13、CD146為子宮內膜干/祖細胞相關基因，王洪偉等[33]研究了ipo13及CD146在子宮內膜息肉中的表達，無論在月經周期的增生期還是分泌期，其表達均低于正常子宮內膜組織(P<0.05)。由此推測，子宮內膜干/祖細胞相關基因的表達降低可能會導致子宮內膜細胞的凋亡減少，子宮內膜干/祖細胞的表達失常參與了EP的發生。

1.4.5 PTEN、PI3K、AKT蛋白:PTEN、PI3K、AKT均屬于細胞增殖、分化和抗凋亡過程中發揮重要作用的基因蛋白，有研究[34]表明EP中存在PTEN蛋白低表達或缺失而有PI3K、AKT蛋白過表達，其與共同協調細胞增殖、凋亡過程機制有關。如予以藥物阻斷細胞過度增殖及促進細胞凋亡，可中斷形成息肉的過程。

1.5 疾病

臨床研究[35]證實，高齡、絕經、肥胖、糖尿病、血脂異常、高血壓、多囊卵巢綜合征(PCOS)是發生子宮內膜息肉的危險因素，良性息肉患者高血壓發病率為54.5%,惡性息肉患者高血壓發病率為83.3%。張新圓等[16]關于子宮內膜息肉患病危險因素分析的資料顯示，絕經為引起子宮內膜息肉的第2位危險因素，其發病率高達31%,高峰年齡為50歲。體質量指數(BMI)≥30 kg/m2與BMI<30 kg/m2婦女中子宮內膜息肉的發生率分別為52%與15%[36]。50%～70%的多囊卵巢綜合征(PCOS)子宮內膜增生癥患者有不同程度的胰島素抵抗，胰島素抵抗也可加重PCOS[37]，其共同相互作用于子宮內膜，增大子宮內膜增生的患病風險[35]。臨床上對于有這些高危因素的EP人群，需重視基礎疾病的治療。激素替代治療可有效緩解圍絕經期綜合征，但采用激素替代治療的婦女的EP發生率也相應增高。據研究[38]報道，在服用他莫昔芬治療乳腺癌患者的EP發生率為8%～36%,而在所致子宮內膜病變中以EP最常見，如在應用他莫昔芬的同時加用左炔諾孕酮宮內釋放系統，能有效降低此類患者的EP發病率。Gao等[39]對他莫昔芬相關的EP患者實施宮腔鏡息肉切除+刮宮術，術后隨訪3年以上，發現癥狀緩解率92.7%,復發率5.3%,二次手術(包括再刮宮復查的、復發行宮腔鏡手術、術后宮腔粘連需手術處理等)者僅占9.2%,這為臨床上證實宮腔鏡息肉切除聯合刮宮術處理息肉的有效性及預防復發等提供了依據。

2 前瞻性研究

人子宮內膜息肉干細胞(EPMSCs)是一種存在于EP中的數量超過骨髓干細胞和子宮內膜基質細胞，具有增殖分化能力的間充質祖細胞。江蕊等[40]研究表明，超過90%的EPMSCs與對照組人類骨髓間質干細胞(BMSCs)均表達間充質干細胞MSC特有的標記物CD13、CD29、CD44和CD90。而造血干細胞(HSCs)、神經干細胞(NSCs)和內皮細胞并不表達CD1q、CD3、CD34 和CD45等標記物。因此，認為EPMSCs類似BMSCs,但卻不是造血干細胞或神經干細胞，與田金等[41]研究結論相符，且EPMSCs與BMSCs一樣具有分化潛能，能夠誘導分化成各類間充質細胞，且增殖能力更強。因此，類似BMSCs的多能成體前體細胞可以從EP分離和擴增得到。EPMSCs可作為一種組織修復再生的成體干細胞資源，用于其他疾病的治療，如用細胞替換法治療神經系統、骨髓系統疾病、干細胞移植等領域，充分體現了EPMSCs在治療上的潛能。

3 小 結

EP發病是多因素、多環節相互作用的結果，目前認為主要與激素依賴相關，并與一些細胞、細胞因子調節、基因凋亡、炎癥等有關，同時年齡、肥胖、糖尿病、血脂異常、高血壓、多囊卵巢綜合征及外源性激素的應用如他莫西芬等藥物也增高了其發生率。EP的臨床治療應根據息肉大小、數量、有無癥狀、妊娠情況等決定，宮腔鏡手術治療無疑是目前公認的首選方式，但對于小的、臨床無癥狀的息肉，特別是直徑小于1 cm的息肉，隨著月經周期推移，可自行消退，故對于這部分患者可建議隨診觀察，避免手術[38]。另外，宮腔鏡切割息肉術后需進行抗炎治療，而切割息肉的深度及范圍也需臨床醫師把握，切割深度過淺或范圍過小容易導致息肉復發，而過廣或過深切割則會導致子宮內膜損傷，特別是對于有妊娠要求的年輕患者，因此臨床工作中需由有經驗的醫師去把控。而宮腔鏡治療后仍有較高的復發率,EP患者若宮腔鏡術后近期無妊娠計劃，且無用藥禁忌證，可根據患者個人意愿選擇治療方式。放置曼月樂或口服避孕藥、孕激素類藥物等，均可減少息肉的復發。此外，重視基礎疾病的診治或通過基因水平、靶細胞方向調控內膜息肉的治療都是相關臨床醫務人員不斷努力的方向，而從EP中提取人子宮內膜息肉干細胞用于其他疾病的治療，則是將來研究的方向及人類疾病治療領域的福音。