替格瑞洛在急性非ST段抬高型心肌梗死患者PCI術后的臨床應用研究進展

段秋艷，徐萍

（1.沈陽醫學院2016級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫學院附屬第二醫院心血管內科）

急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation acute myocardial infarction，NSTEMI）是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的一種，其發病機制是冠狀動脈內的血栓部分阻塞血管或暫時性造成冠狀動脈管腔閉塞，使血管內徑急劇減小甚至次全閉塞，血流突然減少或間斷性中斷，出現心內膜下損傷，導致心肌暫時缺血但無ST段持續性抬高［1］。近年來NSTEMI發病率逐年增高，已逐漸成為臨床常見急癥。目前臨床上治療NSTEMI的方法根據發病時間窗主要選擇經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和藥物治療，兩種治療方法成功的關鍵均需要雙聯抗栓治療。2016年中華醫學會心血管病學分會非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）診斷和治療指南中指出，除非有極高出血風險等禁忌證，在阿司匹林基礎上應聯合應用至少1種P2Y12受體拮抗劑，并至少維持12個月（Ⅰ，A）［1］。2018年歐洲心臟病學會（ESC）/心胸外科學會（EACTS）心肌血運重建治療中的抗血小板治療指南中對P2Y12拮抗劑做了詳細說明，無論之前使用何種P2Y12拮抗劑，對行PCI的NSTE-ACS患者均推薦使用替格瑞洛，對于無法獲得替格瑞洛或普拉格雷者考慮使用氯吡格雷［2］。對擬行 PCI的 NSTE-ACS 患者，臨床診斷明確，應盡快考慮給予替格瑞洛（180 mg負荷劑量，90 mg每日2次）；僅在替格瑞洛無法獲得情況下，使用氯吡格雷（600 mg負荷劑量，75 mg每日1次）。因此在藥物選擇方面，優先考慮替格瑞洛［3］。一項國際多中心雙盲PLATO研究及其多項亞組研究表明替格瑞洛的抗血小板治療的療效明顯優于氯吡格雷［4］，這一研究結果奠定了替格瑞洛在抗血小板治療中的地位。

1 替格瑞洛的藥理學優勢

替格瑞洛是一種新化學類別的非噻吩并吡啶類抗血小板聚集的活體物質。它與血小板P2Y12 ADP受體可逆性結合，起效過程無需分子構象改變和信號傳遞［5］。一項ONSET/OFFSET研究表明，替格瑞洛起效迅速，給予180 mg負荷劑量30 min左右起效，平均血小板聚集抑制率（IPA）達41%［6］。2 h血漿藥物濃度達峰值，2～4 h后達到最大的IPA 89%，失效也很快，半衰期約為12 h，因此停藥后能快速恢復血液中的血小板功能，有益于出血事件發生后及時處理及減少出血風險；且服藥后在人體內血藥濃度與用藥劑量大致成正比，在體內的生物利用度為36%，高于其它抗血小板藥物如氯吡格雷，藥效與進餐時間無關［7］。由于腎臟代謝率極低，嚴重腎功能損傷或老年患者無需調整劑量［8］。替格瑞洛在體內主要通過CYP3A4途徑經肝臟代謝，少部分由CYP3A5代謝。而氯吡格雷須在肝臟經CYP2C19酶代謝為活性產物才能發揮抗血小板作用，然而CYP2C19基因具有高度多態性，亞洲人群*2和*3突變率高于歐洲人群，達29%～35%和2%～9%；接受氯吡格雷治療的患者中約有4%～30%顯示無血小板反應或低血小板反應，這是造成氯吡格雷活化減少和冠心病患者心血管事件復發風險增加的原因，且隨訪期間發生心肌梗死的風險較高［9-10］。藥動學和藥效學研究顯示，亞洲人群服用低劑量替格瑞洛后抗血小板作用仍強于氯吡格雷［11］。

2 替格瑞洛對NSTEMI患者臨床指標的影響

2.1 對心肌再灌注的影響 替格瑞洛較氯吡格雷獲得更好的血流再灌注水平。紀軍等［12］將NSTEMI患者隨機分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，觀察2組患者PCI術后血流灌注情況，發現替格瑞洛組心肌灌注分級＜3級、術中發生梗死溶栓試驗血流分級（TIMI）＜2級的比例均顯著低于氯吡格雷組，表明替格瑞洛可獲得更好的心肌水平再灌注。馬彩娜等［13］的研究也顯示，替格瑞洛可有效改善NSTEMI患者PCI術后血流灌注，增強抗血小板聚集能力，保護心肌功能。此外，替格瑞洛通過平衡核苷轉運蛋白1（ENT1）選擇性地抑制細胞腺苷攝取［14］，也有利于心肌無復流或慢復流現象的恢復。付冰等［15］研究發現，替格瑞洛組NSTEMI患者肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）峰值水平均較氯吡格雷組低。

2.2 對抗血小板聚集的影響 多項試驗結果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛的起效速度更快、抗血小板聚集能力更強、藥效更長［16-18］；張明亮等［19］、張鐵鋒［20］和郭錦軍［21］的研究結果表明，NSTEMI患者PCI術后替格瑞洛組血小板聚集率較氯吡格雷組顯著減低，且顯著降低了主要心血管不良事件（MACE）的發生率。由于替格瑞洛與血小板的P2Y12受體可逆結合，血小板功能可以很快恢復，因此服用替格瑞洛后不會影響血小板功能，這對于降低患者出血危險性具有重要意義。

2.3 對心功能及MACE發生率的影響 替格瑞洛可以減少心肌細胞損傷，降低心房腦鈉肽水平，增加冠狀動脈血流儲備分數（FFR），以減少再發心肌梗死和心力衰竭比例，有利于改善患者心功能［22］。PLATO試驗中亞洲人群在12個月主要療效終點-血管原因，心肌梗死，或卒中死亡的人數，出血終點，其它安全終點：呼吸困難和心動過緩等事件中，替格瑞洛的主要療效終點和凈臨床益處較氯吡格雷更有利［23］。楊曉偉［7］的研究證實，急性冠脈綜合征（ACS）患者替格瑞洛組PCI術后6個月左心室射血分數（LVEF）顯著高于氯吡格雷組，同時左心室舒張末期內徑（LVEDD）顯著低于氯吡格雷組，MACE發生率也顯著低于氯吡格雷組，這一結果表明替格瑞洛對ACS患者術后心功能恢復極其有益。葉明等［24］的研究也指出，替格瑞洛可顯著降低NSTEMI患者PCI術后的MACE發生率，且不增加TIMI大出血和繼發性出血的風險，更適合臨床治療。這些結果均表明NSTEMI患者服用替格瑞洛抗血小板治療可以顯著改善心功能、降低MACE事件發生率，更有利于預后。

3 替格瑞洛在老年及腎功能不全患者中的應用

3.1 替格瑞洛在老年患者中的應用 Husted等［25］進行了PLATO試驗評估年齡與主要終點事件以及主要出血事件之間的關聯，發現與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療后的心肌梗死（P=0.33）、心血管死亡（P=0.47）、支架內血栓形成（P=0.81）或全因死亡率（P=0.76）在≥75歲和＜75歲的患者中差異無統計學意義，表明替格瑞洛治療ACS患者的臨床獲益及總體安全性不依賴于年齡。另外一項對200例中國老年（≥65歲）ACS患者的單中心、雙盲、隨機對照臨床研究發現，與氯吡格雷相比，應用替格瑞洛的患者心血管死亡和心肌梗死主要療效終點事件風險顯著降低，且不增加出血風險［26］。

3.2 替格瑞洛在腎功能不全患者中的應用 Butler等［8］評估了替格瑞洛的藥代動力學、藥效學和對腎損傷的安全性，向患有嚴重腎功能損傷（肌酐清除率［CrCL］＜30 ml/min）和正常腎功能（CrCL≥80 ml/min;n=10/組）的志愿者分別給予單次180 mg替格瑞洛，發現嚴重腎功能損傷并未顯著影響替格瑞洛藥代動力學、藥效學或安全性；2組的抗血小板聚集率差異無統計學意義，表明血小板對替卡格雷的敏感性不受嚴重腎損傷的影響；替格瑞洛在2組中耐受良好，幾乎沒有不良事件，對于腎功能受損患者，不需要劑量調整。云禮強等［27］的研究顯示，對于老年ACS合并中度腎功能不全患者，應用半量（90 mg負荷量后，再以45 mg/次，2次/d）與全量（180 mg負荷量后，再以90 mg/次，2次/d）替格瑞洛治療的血小板抑制率及缺血事件發生率差異無統計學意義，半量組患者血清肌酐（Scr）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT），及出血事件發生率顯著低于全量組，表明半量替格瑞洛對腎功能及肝功能的影響較小，出血率較低，安全性更好。

4 替格瑞洛在臨床應用中的主要不良反應

4.1 臨床出血情況 抗血小板治療的主要并發癥是出血。郭錦軍［21］發現，服用替格瑞洛治療NSTEMI的6個月內出血發生率為6.67%（4/60），與氯吡格雷組的出血發生率5.00%（3/60）相比差異無統計學意義，主要表現為皮下或真皮出血、穿刺部位出血等。張業明等［16］研究也表明，與氯吡格雷相比，冠心病患者PCI術后服用替格瑞洛后不增加出血事件，僅發生皮膚黏膜出血2例，未見嚴重出血病例。Ohman等［28］在動脈粥樣硬化患者中所進行的藥動學、藥效學以及安全性的隨機、雙盲、雙啞研究也發現，出血發生在3個高劑量（100 mg，2次/d；200 mg，2次/d；400 mg，1次/d）組，但均為不嚴重的輕至中等的出血。

4.2 呼吸困難 一項ONSET/OFFSET研究中，使用替格瑞洛治療的患者中只有18%的中度呼吸困難發作（未報告嚴重的呼吸困難）［29］。替格瑞洛的呼吸困難樣副作用與腺苷樣作用有關，大多為輕度至中度，替格瑞洛抑制了腺苷的降解，但并未產生嚴重危害，這一不良反應多在用藥早期出現，大多數可以自行緩解或用茶堿緩解，且不影響臨床療效，與新發或惡化的心肺疾病無關，針對NSTEMI患者總體是獲益的。研究表明腺苷樣作用具有改善NSTEMI患者內皮依賴性舒張功能增加冠狀動脈血流量；強效抑制血小板聚集，防止血栓形成［30］；抗炎抗動脈粥樣硬化［31］；參與缺血預適應過程，減輕心肌再灌注損傷的功能［31］。任琦［32］對 600例 ACS患者（其中包括 318例NSTEMI患者）PCI術后進行替格瑞洛和氯吡格雷治療的研究顯示，治療1個月替格瑞洛組中發生呼吸困難的患者為14.09%，顯著高于氯吡格雷的5.96%，但在治療6個月、12個月后2組差異無統計學意義，這與PLATO研究中大部分事件在起始階段為一過性的觀點一致。

5 小結與展望

替格瑞洛臨床應用時間雖然較短，但國內外研究已證實，與氯吡格雷相比，其具有藥理學優勢；心血管獲益優勢更明顯，具有基因學優勢，并具有良好的有效性與安全性，獲得多項國外權威指南優先推薦。從經濟效益考慮，由于服用氯吡格雷抵抗致無效性，替格瑞洛較氯吡格雷花費低，因此在我國具有廣闊的臨床應用前景。但目前尚未在我國人群中針對替格瑞洛進行大規模的臨床試驗，國外臨床試驗結果并不能完全反映中國人群個體反應差異性的實際狀況，因此對替格瑞洛在國內使用的有效性及安全性進行多中心、長時間、大規模的隨機對照研究非常關鍵，可以為臨床醫生使用替格瑞洛提供更加有力的依據。目前，2016ESC房顫指南中推薦三聯抗栓治療應用阿司匹林、氯吡格雷聯合口服抗凝藥，尚未推薦替格瑞洛［33］。鑒于目前替格瑞洛在臨床的諸多優勢，未來有可能將氯吡格雷替換為替格瑞洛聯合阿司匹林和口服抗凝藥治療。