中性粒細胞與淋巴細胞比值及紅細胞分布寬度在心力衰竭中作用的研究進展

劉姍姍，吳桂平，劉兆奕，張亞利

（1.沈陽醫學院內科學專業2016級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫學院附屬第二醫院心血管內科）

心力衰竭（heart failure，HF）［1］是一種復雜的臨床綜合征，是由于心臟結構和（或）功能異常，引起靜息或負荷時心輸出量減少、心內壓增高，導致出現呼吸困難、踝部水腫或疲乏等典型癥狀，也可伴有頸靜脈壓升高、肺部啰音和外周水腫等體征［1］。亞太地區與西方國家相比，發生射血分數減低性HF的平均年齡較輕并且心源性死亡風險更高［2-3］。在我國，由于人口老齡化速度較快，冠心病、高血壓、腎臟疾病等發病率不斷上升使得HF的發病率及病死率維持在較高水平。HF預后差、再住院率高、病死率高，嚴重威脅人類的健康，已經成為我國重要的公共衛生健康問題，因此對HF患者的篩查、嚴重程度評估、療效及預后評價在臨床治療過程中有非常重要的意義，通過及時有效的干預措施可以改善預后。近年來，國內外有研究顯示一些新的外周血中的標志物如中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophillymphocyte ratio，NLR）及紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）與HF的發生發展及預后具有相關性，現就兩者在HF中作用的相關研究進展作一綜述。

1 NLR與HF

1.1 NLR簡介 NLR是一種新興的復合炎癥反應標志物，結合了中性粒細胞和淋巴細胞這兩種白細胞亞型，可代表炎癥反應的激活（中性粒細胞計數的增加）與機體的免疫應激反應（淋巴細胞計數的減少）［4］，其比值反映了中性粒細胞與淋巴細胞的相對平衡。Brebdon等［5］對該比值進行研究顯示，高NLR是比獨立的中性粒細胞、淋巴細胞計數更好的一種反映心源性死亡的標記物，因此NLR作為一個完整反映兩個重要途徑的炎癥指標具有較高的研究價值。

1.2 NLR對急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）的影響 已有研究證實，NLR與AHF的嚴重程度及短期、長期預后密切相關。Reichlin等［6］的一項前瞻性研究納入667例急診呼吸困難的患者，隨訪1年發現髓過氧化物酶（MPO）是AHF患者1年死亡率的獨立預測因子，聯合B型利鈉肽（BNP）可以提高1年死亡率的預測，而MPO主要是由中性粒細胞、單核細胞等產生的炎癥和氧化應激的生物標志物。Uthamalingam等［7］首次發現NLR比單獨使用中性粒細胞計數或淋巴細胞計數更能預測急性失代償性心力衰竭（ADHF）患者短期和長期預后。他們根據NLR將1 212例ADHF患者分為3組，中位隨訪期為26個月，使用Cox回歸分析NLR和白細胞類型與全因死亡率之間的關系，發現NLR與死亡率呈正相關，在調整混雜因素后，多因素分析顯示，NLR較高的患者死亡率最高（OR=2.23，95%CI：1.63～3.02，P=0.001）；此外，與白細胞、中性粒細胞和相對淋巴細胞計數相比，NLR的三分位數在預測ADHF患者長期死亡率方面具有優勢；NLR較高的患者有更高的30 d再入院率（P＜0.01）。Yaylak等［8］研究表明，高NLR是急性心肌梗死患者發生HF和高死亡率的獨立危險因素。Ostrowska等［9］進行了一項單中心回顧性研究，入選2007至2008年638例AHF患者，通過分析入院時基本實驗室數據及超聲心動圖數據發現，入院時中性粒細胞計數增高及淋巴細胞計數降低與院內死亡率升高顯著相關，而與超聲心動圖參數沒有顯著地關聯，推測NLR是AHF患者發生院內死亡的獨立預測因素。王麗梅等［10］納入200例AHF患者，以NLR四分位法進行4分組，并觀察3個月內各組患者不良心血管事件發生情況，結果顯示隨著NLR的逐漸升高，不良心血管事件發生率也逐漸升高（r=0.315，P=0.03），最高四分位數組患者發生不良心血管事件的概率是最低四分位數組的10倍以上，且NLR預測患者發生不良終點事件的預測值最大（OR=1.156，95%CI：1.001～1.334，P＜0.01），因此較高水平NLR計數是老年AHF患者短期再住院及死亡率的較強獨立預測因子，且不依賴于其他心血管危險因素。

1.3 NLR對慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的影響 Yan等［11］分析了1 355例老年CHF患者，根據NLR將患者分為3組，中位隨訪期為18個月，評估NLR與主要心血管事件（MCE）的關系，包括心源性死亡和HF再住院，結果提示NLR的最高三分位數與MCE（HR=1.425，95%CI：1.109～1.832，P=0.006），心 源 性 死 亡（HR=1.747，95%CI：1.032～2.958，P=0.038）和再住院率（HR=1.461，95%CI：1.108～1.927，P=0.007）顯著相關，因此NLR可以有效預測CHF患者的預后及死亡率，且NLR是老年CHF患者發生慢性腎臟病（CKD）的獨立危險因素。Wang等［12］進行了一項Meta分析，共納入5 979例HF患者，與低NLR相比，高NLR的全因死亡率更高（HR=1.28，95%CI：1.14～1.43），腎功能異常發生率更高（HR=1.23，95%CI：1.07～1.41），而住院總死亡率（HR=1.18，95%CI：0.88～1.59）和再住院率（HR=2.19，95%CI：0.94～5.09）差異無統計學意義，表明 NLR是HF患者全因死亡率的預測因子。

國內陳小東［13］納入 206例 CHF 患者，探究NLR與CHF患者血清氨基N末端BNP前體（NT-proBNP)的相關性，按照NLR四分位數分為4組（分別為 Q1～Q4），結果發現，NLR 與 NT-proBNP呈正相關（r=0.259，P=0.021），而與左心室射血分數（LVEF）呈負相關（r=-0.316，P=0.005），且隨著NLR水平增高，患者出現高水平NT-proBNP的OR值逐漸增大，Q3、Q4組出現高水平NT-proBNP的風險分別是Q1組的1.631倍（OR=1.631）和1.972倍（OR=1.972）。這些結果提示了高水平NLR與CHF患者血清NT-proBNP水平具有一定的正相關性，可能是影響患者心室重構及心功能的重要指標。吳博華等［14］納入500例老年CHF患者，將其根據NLR分為2組，隨訪26個月，通過Cox回歸分析NLR與CHF患者不良預后的關系，結果顯示，高比值組患者發生MACE的風險較高（HR=1.962，95%CI：1.583～2.501）。因此，NLR對預測CHF患者死亡率、遠期不良心血管事件、嚴重并發癥、心室重構等均具有較好的研究價值。

2 RDW與HF

2.1 RDW簡介 正常成熟紅細胞呈雙面微凹的圓盤狀，直徑在6～8 μm之間，且平均紅細胞體積（MCV）在80～100 fL之間。具有異常體積的紅細胞通常稱為小紅細胞或大紅細胞，紅細胞在成人血液中顯示生理大小異質性，通常以RDW來衡量。RDW可以用全自動血液分析儀測量得到，以往通常用作貧血的鑒別診斷及形態學分類，臨床上用于測量紅細胞大小的方法不同，尤其是血液分析儀器的不同，可能會導致測量值的不同，臨床上RDW的正常參考范圍為11%～15%［15］。RDW超過正常值意味著平均紅細胞體積增大或規模不同，變形性降低，脆性增加，從而增加血液粘度，提示存在各種類型的貧血（如造血異常或先天性紅細胞異常），或導致高血壓、心血管疾病的發生［16］。

2.2 RDW對AHF的影響 AHF是年齡超過65歲老年患者住院的最常見病因。在臨床中，NT-proBNP、肌鈣蛋白及它們的相互作用，對于評估AHF的嚴重程度及預后具有重要作用，然而這些監測指標并未普遍應用，我們仍需要更完善的標志物為AHF提供更好的監測。近年來有研究發現，RDW與心血管疾病的發生發展相關。RDW目前被認為是預測HF發生發展的新興標志物［17］。在HF患者中，紅細胞大小異質性的存在反映了無效紅細胞的生成與炎癥反應之間的潛在聯系。

Oh等［18］納入 100例 AHF患者，對研究對象的RDW、NT-proBNP及超聲心動圖參數進行分析，校正其他危險因素后，通過統計分析發現，RDW升高提示AHF患者左心室充盈壓（LVPF）升高，而LVPF對AHF的臨床管理具有重要意義，提示RDW與AHF的預后具有相關性。之后該作者的另一項研究指出，出院后1個月內較入院時有顯著升高的RDW的AHF患者，其再發心血管事件的頻率顯著增加，提示AHF患者出院后1個月內檢測RDW有助于預測心血管事件的發生［19］。與 Oh等［18］的研究結果相似，國內許東偉等［20］對51例AHF患者及45例對照組進行研究，結果發現AHF組RDW明顯高于對照組，隨著心功能惡化，RDW升高，LVEF下降。Pascual-Figal等［21］的研究納入268例非貧血的AHF患者，結果發現住院期間RDW水平變化可預測全因死亡率和心臟病死率。Konstantinos等［22］的研究增加了關于RDW升高對AHF預測相關性的可用數據，共納入408例AHF患者，研究表明高RDW與AHF死亡率預測存在相關性，高RDW與LVEF＞50%的AHF患者的死亡率增加相關，而LVEF＜50%的AHF患者中高RDW與死亡率之間沒有交互作用。

2.3 RDW對CHF的影響 臨床上常用的評估CHF預后的實驗室指標包括BNP和NT-proBNP，但由于昂貴的費用，這些檢測指標很難在基層醫院廣泛應用［23］。近年來，國外許多學者針對RDW變化對CHF患者預后的影響進行探討。Felker等［24］進行了測量CHF患者中RDW的臨床意義的大型前瞻性研究，入選2 679例北美CHF患者為研究對象（CHARM研究），在此隊列中獲得的數據再從Duke數據庫招募的2 140例HF患者中進行驗證。隨訪至少2年，在包括所有重要的臨床和實驗室參數（約36個）在內的最終多變量分析中，CHARM隊列中RDW每增加1 SD，心血管死亡或HF住院風險增加17%（HR=1.17，95%CI：1.10～1.25，P＜0.01）和全因死亡風險增加12%（HR=1.12，95%CI：1.03～1.20，P＜0.01）。在驗證隊列中，RDW每增加1 SD也可導致全因死亡風險增加29%（HR=1.29，95%CI：1.16～1.43）。

RDW比目前公認的CHF預后因子NT-proBNP、NYHA心功能分級的預測作用更強。Tonelli等［26］進行的大型前瞻性研究，納入4 111例冠心病患者，基線時無HF，測量其RDW值，隨訪約60個月，結果發現，RDW值每增加1%，全因死亡率增加14%（HR=1.14，95%CI：1.05～1.24），在隨訪中發生癥狀性HF的風險增加15%（HR=1.15，95%CI：1.05～1.26）。這些早期發現在之后被研究者們復制到大量的前瞻性研究、回顧性研究及橫斷面研究中。Huang等［26］對包括上述研究的共17項研究的18 288例HF患者進行Meta分析，也得出了類似結論，RDW在入院、出院及治療期間的變化均可以作為HF患者的預后標志物。

國內也有許多學者進行了相關研究，曹建紅等［27］納入 396例 CHF患者為研究對象，根據NYHA分級分為3組，各組間進行RDW、超敏肌鈣蛋白（hs-TnT）及心臟超聲指標的比較，統計分析后發現，隨著心功能分級的增加，RDW水平逐漸升高，各組間比較差異有統計學意義（P＜0.01）；RDW與反映CHF左心室重構程度的指標（LVEDD）之間均存在顯著的相關性（r=0.487，P＜0.01）。可見隨著CHF患者的心功能惡化，左心室重構程度加重，RDW呈增高趨勢。因此，RDW可作為評估CHF嚴重程度的有力指標。王斌等［28］為探究RDW與CHF患者住院期間發生惡性心律失常的相關性及預測價值，納入226例CHF患者，根據住院期間是否發生惡性心律失常分為2組，發現惡性心律失常事件與RDW呈顯著正相關（r=0.758，P=0.023），RDW 評估CHF患者院內發生惡性心律失常的ROC曲線下面積（AUC）為 0.882（95%CI：0.839～0.925），RDW 最佳截斷值為14.20%，敏感度為82.0%，特異度為79.0%，因此RDW與CHF患者發生院內惡性心律失常事件顯著相關。王立明等［29］研究表明RDW與CHF患者心功能NYHA分級及患者的治療轉歸相關，有助于臨床對老年CHF患者的嚴重程度及療效進行評價。

上述研究均說明RDW與CHF病情嚴重程度、心功能分級及發生院內惡性心律失常事件相關，是CHF發病率、死亡率強有力的預測因子［30］。

3 小結

根據國內外大量臨床前瞻性研究、回顧性研究可以看出，NLR、RDW均與HF患者的發生發展、預后、嚴重程度相關，而且檢測方便、廉價，用市場上銷售的血液分析儀便可以迅速檢測，可以普遍應用于臨床，為早期發現、干預HF及預測院內惡性心律失常事件提供很好的依據。HF患者機體處于炎癥狀態，刺激外周中性粒細胞（neutrophil，NEU）計數顯著增高，并且由于長期的慢性缺血缺氧抑制NEU凋亡，促進其增殖分化，再者HF患者機體處于免疫抑制過程使得NLR處于增高的趨勢。RDW在HF患者中水平增加可能與炎癥反應、貧血、氧化應激、神經激素激活、肝腎功能異常、營養不良等多方面因素有關，但是隨著心功能惡化RDW值逐漸升高的機制尚未明確。近年來提出的RDW的縱向評估［31］可能比單一入院時檢測更有價值，這些都有待進一步臨床驗證。雖然NLR、RDW不能代替BNP等傳統HF的評估指標，但對于評估HF的病情嚴重程度、指導治療和評價預后效果均具有重要的臨床價值［32］。