乳腺癌靶向藥物的研究及臨床應用進展

鄭曼俐，馬金柱

0 引言

根據全國癌癥登記中心統計數據，CA Cancer J Clin文章指出，2015年中國有429.2萬例乳腺癌新發病例，居女性惡性腫瘤發病率首位，約占全年腫瘤新發病例的15%，乳腺癌已成為我國危害女性健康的發病率最高的惡性腫瘤[1]。隨著分子生物學研究的不斷深入與發展，一系列具有針對性的分子靶向藥物不斷問世，大量實驗表明，傳統治療輔以化療、放療、化療、內分泌、靶向等多方面綜合治療，能更好地改善和提高乳腺癌患者的治療效果。靶向藥物的特異性強，毒副作用小，近年來，大量的臨床靶向藥物的臨床試驗及應用大大改善了乳腺癌的治療效果，延長了晚期乳腺癌的無進展生存時間及總生存時間，提高了患者的生存率及生存質量，一系列靶向藥物不斷問世，新靶向藥物的研發及臨床應用成為人們關注的熱點。

1 CDK4/6抑制劑

CDK4/6屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，是調節細胞周期的關鍵因子。CDK4/6通常在細胞周期早期與蛋白cyclin 1D及其他周期素D類形成復合物，將視網膜母細胞瘤蛋白(Retinobalastoma protein pRb)磷酸化，促進細胞增殖，使細胞周期由G1期向S1期轉變，啟動DNA合成[2]。CDK4/6抑制劑將細胞周期阻滯于G1期，從而導致癌細胞衰老和凋亡，起到抑制腫瘤增殖的作用[3]。選擇性CDK4/6抑制劑包括帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)、玻瑪西尼(Abemaciclib)。

1.1 palbociclib palbociclib是全球首個細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6抑制劑，由Pfizer公司研制并開發[4]。palbociclib能夠與CDK4/6蛋白的ATP結合位點結合從而發揮抑制作用，抑制Rb磷酸化，進而抑制轉錄因子E2F的釋放，來阻止細胞由G1期進入S期，從而抑制ER陽性乳腺癌細胞的合成及細胞增殖[5]。PALOMA-1(Ⅱ期臨床試驗)共納入162例患者，比較來曲唑聯合或不聯合CDK4/6抑制劑藥物palbociclib在ER+/Her2-絕經后不適合手術的轉移或局部復發乳腺癌患者一線治療中的作用。研究結果顯示，與來曲唑單藥相比，palbociclib聯合來曲唑治療將無進展生存期(PFS)從10.2個月提高到20.2個月，其不良反應也在可控范圍內[6]?；谶@項研究結果，FDA授權palbociclib、來曲唑聯合用于絕經后ER+/Her2-的轉移性乳腺癌的治療。在2017的ASCO會議上的報告，比較了palbociclib聯合來曲唑與來曲唑單藥用于絕經后ER+/Her2-的轉移性乳腺癌治療的總生存率(OS)，盡管之前PFS的優勢十分顯著，但本次報道的結果顯示，palbociclib聯合來曲唑的中位OS與來曲唑單藥比較差異無統計學意義(37.5個月 vs.33.3個月，P=0.42)，目前相關的Ⅲ期研究正在進行[7]。PALOMA-2是一項雙盲的Ⅲ期臨床試驗，共納入650例患者，接受palbociclib聯合來曲唑和來曲唑聯合安慰劑治療。結果顯示，與來曲唑單藥相比，palbociclib聯合來曲唑治療將中位PFS從9個月提高到14個月[8]。PALOMA-3納入521例內分泌治療失敗，之后病情發生進展的患者，比較palbociclib聯合氟維司群和氟維司群聯合安慰劑治療晚期HR+/Her2-乳腺癌患者的療效。研究結果顯示，palbociclib聯合氟維司群組PFS較氟維司群聯合安慰劑組延長(9.2個月vs.3.8個月,HR=0.42，95%CI:0.32～0.56,P<0.001),palbociclib聯合氟維司群組總緩解率為10.4%，氟維司群聯合安慰劑組總緩解率為6.3%[9]。基于這項研究結果，FDA已授權palbociclib與氟維司群聯合用于絕經后HR+/Her2-的轉移性乳腺癌的治療。2017年更新的NCCN指南(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)中提到，對于復發和轉移的晚期乳腺癌患者，如果其在1年內沒有接受過內分泌治療，可以考慮聯合palbociclib的內分泌治療，如palbociclib聯合來曲唑的方案。PALOMA的一系列試驗結果推動了許多研究的進展，一項Ⅱ期臨床試驗招募了11例乳腺癌患者，術前進行palbociclib聯合來曲唑治療4個月，其客觀緩解率(ORR)為89%，明顯高于以往數據中來曲唑單藥治療乳腺癌的ORR(55%)。PEARL試驗目前正在招募對非甾體芳香化抑制劑治療抵抗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，以比較palbociclib聯合依西美坦/氟維司群與卡培他濱組的治療效果，主要評價目標為PFS，研究結果將于2019年公布[10]。

1.2 ribociclib ribociclib通過選擇性抑制CDK4/6的活性，阻斷pRb的磷酸化過程，使pRb保持與E2F轉錄因子家族成員的正常結合，誘導G1期阻滯，從而減少乳腺癌細胞系的增殖，達到抗腫瘤的作用[11]。MONALEESA-2是一項全球性、多中心Ⅲ期臨床試驗，共納入668例患者，按照1∶1比例隨機進行分組，比較ribociclib聯合來曲唑和安慰劑聯合來曲唑應用于HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌的治療效果。結果顯示，ribociclib聯合來曲唑組較安慰劑組中位PFS延長(25.3個月vs.16.0個月,HR=0.566;95%CI:0.457～0.704)，已觀察到有延長的趨勢。ribociclib聯合來曲唑組的客觀緩解率ORR為53%，安慰劑組的總體反應率為36%(P<0.001)。ribociclib聯合來曲唑應用于HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌可延長患者的無進展期生存率，且整體反應率更高[12]。因此，ribociclib于2017年3月獲得FDA批準上市。MONALEESA-7是一項Ⅲ期臨床試驗，共入組672例患者，比較ribocilib聯合他莫昔芬/AI+戈舍瑞林及安慰劑聯合他莫昔芬/AI+戈舍瑞林針對絕經前ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的治療效果，結果顯示，ribocilib組較安慰劑組PFS明顯延長(23.8個月vs.13.0個月，HR=0.553，95%CI:0.441～0.694，P<0.001)，其安全性和有效性一致[13]。

1.3 abemaciclib abemacicliba(商品名：Verzenio)是由美國禮來公司創制[14]。不管是在體內還是體外，abemaciclib均可以抑制pRb的磷酸化，從而導致特異性的G1期停滯和腫瘤生長[15]。MONARCH2是一項全球性、雙盲Ⅲ期臨床試驗，共納入669例內分泌治療失敗的HR+/HER-2-局部進展或晚期乳腺癌患者，按2∶1的比例進行隨機分組，旨在研究abemaciclib聯合氟維司群和氟維司群單藥組的治療效果，結果顯示，abemaciclib聯合氟維司群組的PFS較安慰劑組延長(16.4個月vs. 9.3個月，HR=0.553，95%CI:0.449～0.681，P<0.001)，abemaciclib聯合氟維司群組的客觀緩解率(ORR)為48.1%，安慰劑組的ORR為21.3%，但在亞組分析中，聯合組的不良反應事件較安慰劑組更多[16]。MONARCH3研究比較了abemaciclib聯合非甾體類芳香化酶抑制劑與單藥非甾體類芳香化酶抑制劑治療ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者的療效。研究顯示，abemaciclib聯合非甾體類芳香化酶抑制劑較單藥非甾體類芳香化酶抑制劑的PFS顯著延長(14.7個月 vs.0，HR=0.54,95%CI:0.41～0.72,P=0.000 021)。abemaciclib聯合非甾體類芳香化酶抑制劑的客觀緩解率為59%，單藥非甾體類芳香化酶抑制劑的客觀緩解率為44%[17]。MONARCH2和MONARCH3兩項研究共超過1 000例患者的分析，結果顯示，聯合abemaciclib治療均可獲益，而其不良反應減少[18]。該藥2017年9月正式獲得FDA批準上市。GEORGE的研究納入669例內分泌治療乳腺癌進展期患者，以2∶1比例進行隨機分組，比較abemaciclib聯合氟維司群和氟維司群聯合安慰劑組的治療效果。結果顯示，abemaciclib聯合氟維司群組的中位PFS較安慰劑組顯著延長(16.4個月 vs. 9.3個月，HR=0.553,95%CI:0.449～0.681,P<0.001)。abemaciclib聯合氟維司群組的總緩解率為48.1%，安慰劑組的總緩解率為21.3%，但在亞組分析中，聯合組的不良反應事件發生率高于安慰劑組[19]。

2 PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑

PARP抑制劑是目前DNA損傷修復通路中研究最為廣泛的一類，存在同源重組修復缺陷(包括BRCA突變)的腫瘤細胞，因雙鏈DNA損傷無法修復而死亡。PARP抑制劑可與同源重組修復缺陷(包括BRCA突變)的腫瘤細胞聯合殺死腫瘤細胞，形成“協同致死”。PARP1是DNA單鏈斷裂修復的關鍵酶，能抑制BRCA1/2介導的同源重組DNA修復，達到促進腫瘤細胞凋亡的目的，從而可增強放療以及烷化劑和鉑類化療藥物的療效[20]。PARP抑制劑在乳腺癌方面的臨床應用主要適用于具有生殖系BRCA突變的晚期或轉移性的乳腺癌，或沒有BRCA突變、但具有“BRCAness”特征的患者，如三陰性乳腺癌。目前正在進行研究的PARP抑制劑包括rucaparib、veliparib、olaparib等。

2.1 olaparib olaparib由阿斯利康生產，是目前臨床研究最廣泛的第3代PARP抑制劑，其作為強有效的PARP-1抑制劑，通過DNA缺陷修復途徑殺滅腫瘤細胞，目前被FDA批準作為單藥治療BRCA基因突變的經過3線或多線化療的晚期卵巢癌患者。乳腺癌攜帶BRCA基因突變的患者具有乳腺癌高風險患病率已達到共識，olaparib因其與BRCA突變的協同致死效應，使其在乳腺癌方面的療效也成為研究的熱點。臨床前研究發現，具有BRCA1和BRCA2突變的雙鏈DNA修復異常的細胞，會增強PARP抑制劑誘導的單鏈DNA修復缺陷現象。體外數據顯示，olaparib作為一種p-糖蛋白抑制劑，抑制乳腺癌耐藥相關蛋白BCRP(Breast cancer resistance protein,BCRP)[21]。Robson等[22]進行了一項全球性、多中心的Ⅲ期臨床研究，共納入了302例患者，以2∶1的比例進行隨機分組，比較olaparib單藥與標準化療治療HER2-、BRCA突變的轉移性乳腺癌的作用。結果顯示，olaparib單藥組比標準化治療組的中位PFS明顯延長(7.0個月 vs. 4.2個月，HR=0.58，95%CI:0.43～0.80，P<0.001)。olaparib單藥組ORR為59.9%，標準化治療組ORR為28.8%。在亞組分析中，olaparib對于三陰性乳腺癌和既往未接受過鉑類治療的患者有更高的反應率，同時olaparib單藥組的不良反應較標準化治療組也有所降低，該研究為PARP抑制劑治療BRCA突變晚期乳腺癌取得了突破性進展。OlympiAD研究對不同內臟轉移亞組療效進行評估，結果提示，HER2-性胚系BRCA突變乳腺癌肺、肝和腦等內臟轉移患者，olaparib的PFS和ORR均較醫師選擇的單藥化療方案有所改善[23]。2018年1月，FDA批準olaparib片(Lynparza)適用于癌癥已擴散(轉移)及癌癥有特定遺傳性基因突變的患者，使olaparib成為PARP抑制劑中首個被批準用于治療某些有“BRCA”基因突變的轉移性乳腺癌患者的藥物。

2.2 veliparib veliparib是由AbbVie公司開發的一種PARP-1、PARP-2的抑制劑[24]。一項多中心、Ⅱ期的臨床試驗對三陰性乳腺癌患者進行隨機分組，veliparib聯合卡鉑與常規化療進行比較，結果顯示，在完成治療的患者中，聯合組的完全緩解率(CRR)為51%，常規化療組的CRR為26%，表明veliparib聯合卡鉑可以提高三陰性乳腺癌患者的CRR，但在亞組分析中，聯合組的不良反應發生率高于常規化療組[24]。另外一項臨床3期的研究中，同樣選擇三陰性乳腺癌患者納入試驗，按2∶1∶1進行隨機分組，比較veliparib聯合卡鉑、卡鉑聯合標準化療組與標準化化療組的治療效果，結果顯示，veliparib聯合卡鉑未能增加患者的PCR率，且不良反應更高[25]。目前Ⅲ期的臨床研究正在進行。

2.3 rucaparib rucaparib是由Clovis公司研發[26]，其與放療或化療藥物聯合使用，在癌細胞DNA損傷的基礎上阻斷細胞堿基切除修復功能，從而產生抗腫瘤作用。2014年，一項Ⅱ期臨床試驗，對納入的128例三陰性乳腺癌患者進行隨機分組，比較rucaparib聯用順鉑及順鉑單藥的治療效果。結果顯示，順鉑單藥治療組和聯合治療組的無病生存率差異無統計學意義[27]。2016年一項Ⅱ期臨床試驗結果表明，rucaparib單藥治療BRCA突變的乳腺癌患者中,44%的患者的PFS為12周[28]。

3 其他新型的靶向藥物

近年來，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)、熱休克蛋白(Heat shock protein,HSP)、T-DM1等成為乳腺癌靶向治療研究的熱點。mTOR是PI3K/Akt下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，目前其抑制劑包括2類，一類是雷帕霉素類似物，如依維莫司、西羅莫司，通過變構抑制TORC1發揮作用，依維莫司在乳腺癌的治療效果已得到多個國家的認可，是絕經后晚期乳腺癌患者一線內分泌治療耐藥的二線治療藥物。另一類是ATP競爭性抑制劑，可同時抑制mTOR中的TORC1和TORC2的ATP[29]。HSP90是生物進化過程中一組高度保守的分子伴侶，在腫瘤的發生、發展和預后等過程中發揮著重要的作用，其已在多種腫瘤的治療中證實有效，成為抗腫瘤藥物的新靶點。HER-2是HSP90最敏感的蛋白激酶，HSP90抑制劑有利于提高抗腫瘤藥物治療的敏感性[30]。T-DM1是將曲妥珠單抗和微管抑制劑美坦新派生物通過結直腸突變蛋白(MCC)耦聯在一起的新型針對HER-2靶向化療的藥物。EMILIA的臨床試驗比較拉帕替尼聯合T-DM1或希羅達治療已使用赫賽汀聯合化療的HER2+局部晚期或轉移性乳腺癌患者。結果顯示，聯合T-DM1組的中位PFS從6.4個月提高到9.6個月；后期2年隨訪結果顯示，聯合T-DM1組的中位生存率明顯較高。結果表明，T-DM1對于HER2+型轉移性乳腺癌有效[31]。CLEOPATREⅢ期臨床試驗比較曲妥珠單抗+多西他賽聯合或不聯合帕妥珠單抗針對未接受過化療或抗HER2治療后轉移性乳腺癌患者的效果，結果顯示，曲妥珠單抗和多西他賽聯合帕妥珠單抗可提高HER2陽性轉移性乳腺癌的療效。PHEREXA的試驗納入425例HER2+進展期患者，比較曲妥珠單抗+卡培他濱聯合或不聯合帕妥珠單抗的效果，結果顯示，聯合組的PFS并未獲益(28.6個月 vs.25.3個月,HR=0.82,95%CI:0.65～1.02,P=0.073 1)。Urruticoechea等[32]對入組CLEOPATRA或PHEREXA研究的患者應用T-DM1治療。結果顯示，既往接受過雙靶向治療的患者與聯合T-DM1治療組的中位PFS比較差異無統計學意義(CLEOPATRA：39.6個月 vs.46.2個月，HR=0.93,95%CI:0.58～1.49,P=0.075 38；PHEREXA：23個月 vs.40.1個月，HR=0.45,95%CI:0.26～0.82,P=0.062)。經過雙靶向治療后進展的HER2+性乳腺癌患者，可以嘗試T-DM1治療。

4 總結與展望

靶向治療已成各種癌癥治療方式中的熱點，目前大量試驗已證實，乳腺癌分子靶向藥物治療的獲益顯而易見，靶向治療的研究前景廣闊。人們對于生物標志物的研究越來越多，但其敏感性、特異性和精度仍然不高，在多種治療藥物中如何選擇最佳方案、用藥時間仍是需要探索的問題。我們應進一步探索更多精準、高效的靶向藥物，同時進一步研究靶向藥物的有效性、安全性、耐藥性，從而造福于更多的乳腺癌患者。